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特別關注｜肝祖細胞與肝再生( 二 )


3LPC在肝損傷中的作用
3.1急性肝損傷
Katoonizadeh等[18]研究顯示,當肝臟出現大規模壞死導致急性肝衰竭時 ， LPC廣泛活化及DR明顯出現 ， 且肝細胞損失50%是LPC廣泛活化的閾值 ， DR的激活是由肝損傷期間肝臟上皮細胞的再生能力受損引起的 ， 這種激活與疾病嚴重程度相關 ， 并在疾病早期(1周內)發生 ， 但LPC需要大約1周的時間才能分化為肝細胞和膽管細胞 。 根據這一理論 ， Weng等[19]認為大面積肝壞死患者大量肝細胞壞死的同時伴隨著LPC介導的肝再生的發生 ， 即使在急性肝衰竭情況下 ， 患者的命運取決于LPC是否可以在短時間內再生足夠的功能性肝細胞以恢復肝臟質量和功能 。
3.2慢性肝損傷
慢性肝病時肝細胞P21蛋白表達明顯增加 ， 表明肝細胞的增殖被抑制 。 同時 ， 對丙型肝炎患者的研究[20]顯示 ， LPC的增殖與患者年齡相關 。 因此 ， 肝細胞的再生抑制和衰老可能是LPC成為慢性肝病肝臟再生的主要機制 。 在慢性肝損傷中 ， LPC的活化程度與炎癥和纖維化程度有關[16] 。 最近來自小鼠模型的研究[21]顯示 ， LPC是實質再生的重要來源 ， 并且證明LPC在CDE肝損傷模型中對肝細胞的貢獻將近30% 。 臨床研究[22]顯示 ， 在非酒精性脂肪性肝炎患者中 ， LPC增殖和DR的程度與肝細胞復制阻滯、纖維化階段和門靜脈炎癥嚴重程度密切相關 。 在酒精性肝炎患者中 ， DR增殖與疾病嚴重程度相關 ， 并且DR細胞表達趨化因子和炎性介質 ， 促進了中性粒細胞在門靜脈周圍區域的浸潤[23] 。 此外一項對丙型肝炎患者的回顧性隊列研究[24]顯示 ， 在疾病進展期以及原位肝移植后丙型肝炎復發期間 ， LPC及DR程度與肝臟炎癥、纖維化顯著正相關 。
3.3肝硬化
在肝硬化的實質消失區或纖維間隔中 ， 常觀察到成簇肝細胞和增殖管組成的小結節 ， 其被認為是實質病變中的再生過程 。 Lin等[25]使用線粒體DNA突變作為克隆擴增的標志物 ， 顯示肝硬化中肝實質的再生結節與LPC具有相同的細胞起源 ， 提示LPC參與肝再生 。 肝硬化患者中往往能觀察到膽道標志物EpCAM+的肝細胞 ， 這種中間肝膽細胞的出現可以從兩種相反的角度解釋：慢性損傷的肝細胞可能會獲得膽管標志物的異常表達 ， 代表了它們正在經歷去分化 ， 或者可能來自干/祖細胞分化的新生肝細胞 。 通過對慢性乙型和丙型肝炎患者肝臟的研究發現 ， EpCAM+肝細胞的程度與疾病的嚴重程度密切相關 ， 并且與CK19+DR細胞相鄰 。 此外 ， 肝硬化EpCAM+肝細胞的端粒長度介于EpCAM-肝細胞和增生的DR細胞之間 ， 這更支持了肝硬化時LPC向肝細胞分化的理論[26] 。 Stueck和Wanless[4]的研究也支持了干/祖細胞再生是肝硬化時肝臟再生的主要機制 。
3.4肝癌
LPC在肝癌發生中的作用存在長期爭論 ， LPC被認為與肝細胞癌、肝內膽管細胞癌密切相關 。 對于肝細胞癌的基因芯片分析顯示約20%的肝細胞癌存在膽道標志物的表達 ， 這部分肝細胞癌被認為起源于LPC ， 其預后更差[27] 。 同時存在肝細胞癌和膽管細胞癌特征的肝細胞癌合并肝內膽管細胞癌 ， 其癌旁LPC的增殖與預后有關 。 具有DR特征的細膽管癌 ， 也被認為來源于LPC 。 無論對于肝細胞癌或肝內膽管細胞癌 ， 癌旁DR均與周圍組織炎癥、纖維化相關 ， 并且發現DR的增加與肝細胞癌中β-catenin核轉位有關 ， 為DR增加和肝癌預后不良之間的關系提供了解釋[28] 。 此外有研究[29]顯示在慢性肝損傷模型中抑制LPC增殖可減少腫瘤的進展 。
4LPC分化調控相關的信號通路
4.1Wnt/β-catenin信號
Wnt/β-catenin信號與LPC分化為肝細胞有關 。 在接受2-乙酰氨基芴聯合PH處理的大鼠中 ， LPC增殖階段β-catenin活性顯著增加 ， 而在β-catenin缺乏情況下 ， LPC數量急劇減少 ， 表明Wnt/β-catenin在LPC正?；罨驮鲋持衅痍P鍵作用[30] 。 Boulter等[31]研究顯示 ， 巨噬細胞吞噬肝細胞碎片誘導Wnt3a表達 ， 激活鄰近LPC中的經典Wnt/β-catenin信號 ， 促進了LPC向肝細胞的分化 。