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特別關注｜肝祖細胞與肝再生( 三 )


4.2Notch信號
Notch信號是膽管分化重要的調節分子 ， Alagille綜合征是由先天性的Notch信號缺乏引起膽道缺失而導致膽汁淤積 。 在膽道再生過程中肌成纖維細胞表達Jagged1 ， 促進了LPC中Notch信號傳遞 ， 促進了LPC分化為膽管細胞[31] 。 譜系追蹤技術證實了Notch-RBPJ信號在膽管再生中起關鍵作用 ， 還可促進體外LPC向膽管細胞分化[32] ， 說明Notch信號在LPC向膽管細胞分化的過程中起著核心作用 。
4.3Hippo/YAP信號
Hippo-YAP信號通路也可能參與LPC分化調控 ， 成熟肝細胞中的YAP異位表達可將肝細胞去分化為LPC ， 這些LPC能增殖并分化為膽管細胞和肝細胞[9] 。 同樣有研究[33]通過單細胞測序顯示在DDC損傷模型中 ， 膽管細胞中YAP表達具有明顯異質性 ， 并且YAP是維持膽管反應所必須的 ， 此外還發現YAP激活受膽汁酸調節 。
4.4Hedgehog信號
PH可誘導小鼠肝臟Hedgehog配體的產生 ， 激活Hedgehog信號 ， 并伴隨著LPC的增加和PH后纖維化的修復 ， 而使用Hedgehog通路抑制劑會減弱PH后LPC的反應和恢復[34] 。 此外Hedgehog配體也直接或間接地在招募巨噬細胞中發揮關鍵作用 ， 這些巨噬細胞可調節LPC向肝細胞分化[35] 。
4.5HGF/c-Met信號
肝細胞生長因子(HGF)在誘導LPC轉化為肝細胞中至關重要 。 HGF激活c-Met受體 ， 從而進一步上調細胞外信號調節激酶(Erk1/2)、蛋白激酶B(AKT)和信號轉導及轉錄激活因子3(STAT3)的表達 ， 從而驅動LPC分化 ， 缺乏c-Met受體 ， 會減弱LPC增殖、分化和遷移能力[36] 。 且Kitade等[37]研究顯示 ， HGF/c-Met信號能夠有效激活Akt和STAT3信號通路 ， 這是LPC向肝細胞分化所必需的 ， c-Met缺失導致LPC向肝細胞分化能力喪失 。
4.6TWEAK/Fn14信號
TNF類細胞凋亡誘導劑(TWEAK)是TNF超家族的成員 ， 而成纖維細胞生長因子誘導劑14(Fn14)是TWEAK的受體 ， 在健康肝臟中很少檢測到 ， 但在受損和再生的嚙齒類動物肝臟模型中可顯著誘導Fn14的表達 。 Jakubowski等[38]首次報道TWEAK的誘導會引起健康肝臟中LPC的激活 ， 而TWEAK的敲減會顯著降低肝損傷模型中LPC的擴增 。
5LPC移植重建肝實質
使用譜系追蹤技術觀察肝損傷模型中移植LPC的研究[39]顯示 ， LPC可再生為肝細胞和膽管細胞以重建肝實質 ， 參與肝再生 。 臨床研究[40]將分離出EPCAM+細胞移植到終末期肝病患者 ， 顯示EPCAM+細胞的成功移植以及肝硬化嚴重程度的顯著降低 ， 表明了LPC在細胞治療方法中具有巨大潛力 。 筆者的前期研究也同樣顯示脾臟注射LPC能有效緩解四氯化碳誘導的急慢性肝病中肝臟炎癥、纖維化 。 LPC作為移植來源細胞其優勢在于細胞體積小、耐受不良微環境、定向分化和增殖能力強等；然而 ， 正常肝臟LPC數量少 ， 關于如何促進其體外擴增、處理宿主相關免疫抑制以及LPC移植是否增加腫瘤發生風險等問題還需進一步研究 。
6小結
總之 ， 在慢性或嚴重肝損傷時 ， LPC增殖分化為肝細胞或膽管細胞參與再生 ， 并且在損傷過程中激活不同的信號通路調控LPC的增殖與分化 。 此外較多研究均證實LPC移植可改善肝臟炎癥及纖維化 ， 這將為終末期肝病患者的臨床治療提供科學依據 。 目前對于LPC激活、增殖及分化調控機制還缺乏充分認識 ， 未來可深入研究LPC在不同類型肝損傷中激活、增殖及其分化條件 ， 以及準確有效的LPC分子標志 ， 為各種類型肝病的治療提供新的思路 。
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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.048
特別關注｜肝祖細胞與肝再生
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引證本文
王俊俊,陸倫根,蔡曉波.肝祖細胞與肝再生的關系[J].臨床肝膽病雜志,2021,37(8):1966-1969.