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胰島素抵抗|治療胰島素抵抗，李斌團隊揭示脂肪組織免疫細胞亞型分化調控機制

▎藥明康德內容團隊編輯
近日，免疫學領域權威期刊Nature Immunology發表了來自上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所的李斌課題組與童雪梅課題組、復旦大學王綱課題組合作的一項研究成果 。這項研究揭示了胰島素信號驅動脂肪組織調節性T細胞亞型分化的機制 。
胰島素抵抗|治療胰島素抵抗，李斌團隊揭示脂肪組織免疫細胞亞型分化調控機制
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李斌 教授
上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所
二級研究員、余?學者、上海交大特聘教授、國家基金委免疫學杰青、上海市領軍人才、上海市優秀學科帶頭人，上海市免疫學研究所科研副所長&課題組長；
普米斯生物聯合創始人&科學委員會主席；高探生物科學委員會主席；中國細胞生物學學會科學普及工作委員會主任&免疫細胞生物學分會副會長、歐美同學會上海生物醫藥分會會長
Science Bulletin副主編（2018）、Cellular & Molecular Immunology編委（2018）、European Journal of Immunology執行副主編（2020）、JGG編委（2020）
主要研究方向：免疫調節、 FOXP3+Treg、腫瘤免疫、自身免疫、移植免疫、抗感染免疫及免疫代謝與疾病等
曾承擔國家基金委杰出青年基金、重點項目（3項) 、中美及中波國際合作項目等；2009年回國以來，在國際學術刊物如J BIOL CHEM、J IMMUNOL cutting edge、J VIROL、PLOS Pathogens、PNAS、NAT COMMS、GASTROENTEROLOGY、IMMUNITY、NAT IMMUNOL等發表通訊及共同通訊作者論文60余篇 。
作者點評：
我們的發現強調了胰島素信號直接驅動脂肪組織中Treg細胞不同亞型分化的新機制，有助于為治療與衰老或過度飲食相關的胰島素抵抗性疾病提供臨床新策略和新手段 。
研究論文介紹
胰島素抵抗|治療胰島素抵抗，李斌團隊揭示脂肪組織免疫細胞亞型分化調控機制
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【胰島素抵抗|治療胰島素抵抗，李斌團隊揭示脂肪組織免疫細胞亞型分化調控機制】胰島素對于維持人體血糖穩定至關重要 。但是隨著年齡增長，或是過度飲食引起肥胖，機體對胰島素的敏感性降低 。這種胰島素抵抗問題，與糖尿病等代謝障礙的發生密切相關 。
免疫調節性T（Treg）細胞是一類有免疫抑制作用的T細胞 。駐留在脂肪組織中的Treg細胞，通過抑制其他效應性免疫細胞功能，減少炎癥發生，從而保持機體對胰島素的敏感性 。
然而，李斌課題組的李揚揚博士等人發現，脂肪中累積的Treg細胞無法預防衰老小鼠的胰島素抵抗性疾病發生 。注意到這一現象后，他們進一步研究了脂肪組織Treg細胞是否會隨著時間的推移分化為具有不同生理結果的亞群 。
通過單細胞ATAC測序、配對的單細胞RNA和T細胞受體（TCR）測序三種測序方法，研究團隊鑒定出了兩組脂肪Treg細胞亞型，具有不同的克隆擴增模式，分別高表達CD73（CD73hiST2lo）和ST2（CD73loST2hi） 。
TCR序列分析表明，隨著時間的推移，脂肪Treg細胞從CD73高表達亞群過渡到ST2高表達亞群 。除了衰老，肥胖也會導致脂肪組織中ST2高表達亞群的Treg細胞數量增加 。與此同時，CD73高表達亞群產生的抗炎代謝產物腺苷數量減少，因此機體胰島素敏感性降低 。
接下來，研究人員進一步揭示了這種轉換的發生機制 。利用基因特異性敲除小鼠，體內實驗表明，胰島素信號可以直接調節兩種Treg細胞亞群的狀態轉變 。具體來說，胰島素信號誘導激活含有HIF-1α和Med23組分的轉錄及中介體復合物介導的PPAR-γ表達，驅動CD73hiST2lo亞群轉變為CD73loST2hi亞群 。
研究人員指出，脂肪組織中的CD73高表達Treg亞群有獨特的生理影響，它們產生抗炎代謝產物腺苷，可減少脂肪局部炎癥，更好地抑制效應T細胞活性，激活燃燒能量的米色脂肪的產生，保持胰島素敏感性 。