經驗分享：翻譯后修飾與腫瘤代謝重編程( 二 ) _健康小知識

1.1.1葡萄糖轉運蛋白
葡萄糖轉運蛋白（glucosetransporters ， GLUT）是一類負責機體葡萄糖進出入組織器官的關鍵門控蛋白，專職負責組織器官的能量供給和機體葡萄糖水平穩態調節功能。葡萄糖轉運蛋白是細胞利用葡萄糖的重要環節，是調節細胞葡萄糖使用的第一步。 GLUT1是一類廣泛分布于眾多組織器官的葡萄糖轉運蛋白，對于維持人的正常生理功能極為重要，其表達和功能異常與腫瘤細胞的發生發展具有重要的意義［2］。大量研究表明， GLUT1蛋白在多種腫瘤類型細胞中高度表達，提示與腫瘤細胞快速增長需要大量葡萄糖密切相關。盡管目前還沒有數據說明翻譯后修飾直接作用于GLUT1蛋白本身，影響其轉運葡萄糖的功能與效率，但有研究表明持續激活形式的AKT能夠促進FL5.12細胞的GLUT1轉移到細胞膜上，提高葡萄糖的攝取和細胞內ATP水平以及糖酵解速率，并與該細胞的腫瘤發生密切相關。在多種類型腫瘤細胞中高表達的AKT作為絲氨酸/蘇氨酸激酶，是生長因子介導的細胞存活機制中的重要效應分子并在腫瘤的發生發展中發揮著極其重要的作用。這些研究顯示AKT信號通路與GLUT1蛋白的細胞膜轉位、葡萄糖攝取增加和腫瘤代謝模式的轉變有著潛在的聯系。但是， AKT是直接作用于GLUT1本身還是通過其他蛋白來介導GLUT1蛋白的細胞膜轉位還期待進一步研究。
1.1.2己糖激酶
己糖激酶（hexokinase ， HK）作為糖酵解通路中第一個代謝酶，負責把葡萄糖轉化成為六磷酸葡萄糖（G-6-P）。人己糖激酶有4種同源異構體，且組織豐度、與底物結合力各有不同。 HK1主要表達在腦組織中， HK2表達于心肌、脂肪等組織中， HK3廣泛表達于各種組織，而HK4的表達局限于肝和胰腺。 HK1、HK2以及HK3與葡萄糖的結合能力約為HK4的250倍［3］。研究表明c-Src在Y732位點上磷酸化HK1 ，促進腫瘤細胞的糖酵解速率以及其增殖、侵襲和轉移能力［4］。在腫瘤發生發展過程中，原本表達的低活性的HK4被高活性的HK2取而代之，從而適應腫瘤細胞快速消耗葡萄糖的需要。事實上，肝細胞癌中HK2的確高表達，并且HK2的表達水平與腫瘤惡性程度和致死率呈正相關。雖然在正常腦組織中HK1優勢表達，但在乳腺癌腦轉移的組織中以及膠質瘤中， HK2高表達并提示預后不良。因此， HK2在腫瘤中的高表達被認為是腫瘤進行代謝重編程而適應腫瘤快速生長需要的結果。此外，早先在心肌細胞和成纖維細胞中的研究顯示AKT直接在Thr473位點上磷酸化HK2 ，磷酸化修飾的HK2轉位到線粒體中，與線粒體外膜蛋白VDAC結合，阻止細胞色素Ｃ的釋放和細胞凋亡的發生。腫瘤細胞HK2的翻譯后修飾對其功能影響和在腫瘤發生發展中的作用也受到廣泛關注。在乳腺癌細胞中， HK2能夠被激酶PIM2在Thr473位點磷酸化，該位點的磷酸化能增強HK2蛋白的穩定性和酶活性，促進乳腺癌細胞糖酵解和腫瘤生長，并促進其對紫杉醇的耐藥［5］。在腸癌細胞中， AKT2可能是導致HK2Thr473磷酸化的上游激酶，并促進HK2的酶活性和腸癌細胞的侵襲和轉移能力［6］。在前列腺癌細胞中， HK2可以在K315和K492上被SUMO化。 SUMO特異蛋白酶SENP1介導HK2的去SUMO化。 SUMO缺陷后， HK2優先與線粒體結合，并同時增加葡萄糖消耗和乳酸生成并降低線粒體呼吸。這種代謝重編程支持前列腺癌細胞的增殖并保護細胞免受化學療法誘導的細胞凋亡的影響。以上研究提示腫瘤細胞中HK2的表達、功能、亞細胞定位可以被多種翻譯后修飾所調節，所引發的代謝重編程在腫瘤發生發展、侵襲浸潤、耐藥性產生等腫瘤分子病理過程中發揮著重要作用［7］。