經驗分享：翻譯后修飾與腫瘤代謝重編程( 六 ) _健康小知識

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圖1腫瘤代謝中蛋白質翻譯后修飾對代謝酶的調控
表1代謝酶翻譯后修飾

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2翻譯后修飾與腫瘤細胞脂代謝和氨基酸代謝重編程
在腫瘤細胞中，脂肪酸代謝對其生長及轉移具有重要意義。在合成方面，脂肪酸可參與癌細胞膜上磷脂的結構合成與重要信號的轉導；在分解方面，腫瘤細胞利用脂肪酸β-氧化產生的ATP來維持所需的能量，以及利用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）來維持體內的氧化還原平衡。因此，脂肪酸的合成和分解可能對腫瘤的發生和發展具有重要作用。檸檬酸裂解酶（adenosinetriphosphatecitratelyase ， ACLY）、乙酰CoA羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase ， ACC）和脂肪酸合成酶（fattyacidsynthetase ， FASN）串聯活化的合成代謝過程。 ACLY催化檸檬酸轉化為草酰乙酸和乙酰CoA 。
研究發現， CUL3通過其接合蛋白KLHL25與ACLY相互作用，使ACLY泛素化并降解，從而抑制脂肪酸從頭合成。而ACLY在K540、K546、K554位點上發生乙酰化修飾后抑制ACLY泛素化修飾和降解，增強其穩定性，促進脂肪酸的從頭合成，細胞增殖和腫瘤的生長。脂肪酸合成通路中的脂肪酸合成酶FASN（fattyacidsynthase）也受乙酰化調控。 FASN的乙酰化促進其通過泛素酶體系統降解，進一步減少脂質合成和腫瘤的生長。肝癌組織中由于FASN的表達增高，同時其去乙酰化酶HDAC3的表達增高， FASN乙酰化水平明顯降低，與肝癌的發生發展密切相關，也提示靶向調控腫瘤細胞FASN乙酰化是潛在的治療策略。也有研究顯示， shRNA介導的ACAT1消融和GNPAT乙酰化缺陷，導致FASN降解，抑制異種移植和DEN/ccl4誘導的HCC的脂質代謝和腫瘤進展。在乳腺癌中， FASN被類泛素化（SUMO化），當SUMO2沉默引起SUMO化缺失會降低了FASN蛋白的穩定性。另外，乙酰輔酶A羧化酶1（acetyl-CoAcarboxylase1 ， ACC1）是脂肪酸合成的限速酶。在急性髓性白血病， ACC1作為Trib1-COP1復合體（一種泛素連接酶）的靶標；ACC1突變體，由于缺少trib1結合位點而對降解具有抗性，從而減弱Trib1-COP1復合體驅動的白血病的發生。
氨基酸是生物合成過程的碳源和氮源，廣泛參與蛋白質、核酸、脂類等大分子合成。為滿足腫瘤細胞的生存和增殖，多種氨基酸的代謝處于失調狀態，并在腫瘤發生發展中發揮重要作用。
谷氨酰胺是除葡萄糖外另一種被腫瘤細胞大量攝取的營養物質，主要通過以下三種途徑促進腫瘤的發生發展：
①通過分解產生α-酮戊二酸，進入三羧酸循環中代謝而提供能量；
②提供生物大分子合成所必需的原料；
③產生還原型谷胱甘肽、NADPH ，用以抵抗腫瘤細胞內高水平的活性氧。
作為谷氨酰胺分解代謝的第一個酶，谷氨酰胺酶（glutaminase ， GLS）由琥珀酰輔酶A直接介導，在K311位點上發生琥珀酰化修飾，該修飾促進了GLS由單體向有活性的四聚體的轉換，提高了其催化活性，增強了對谷氨酰胺的分解代謝。激活的GLS增加谷氨酰胺分解和還原性物質的產生，從而對抗氧化應激，促進腫瘤細胞存活和腫瘤生長。在臨床樣本中也發現， GLSK311琥珀酰化水平呈正相關，與胰腺導管腺癌患者的臨床分期和不良預后呈正相關［47］。腎型谷氨酰胺酶（KGA）對腫瘤的代謝也很重要，其具有兩種剪接變體谷氨酰胺酶C（glutaminaseC ， GAC）和谷氨酰胺酶M（GAM）。致癌蛋白Rho-C調節的PKC-ε激酶使GAC的Ser314處磷酸化而導致GAC活性升高；相反， KGAN末端區域的Ser95位點磷酸化便導致KGA活性降低，從而對腫瘤細胞的發生發展進行調控［48-49］。谷氨酰胺脫氫酶1（GDH1）催化谷氨酸生成α-酮戊二酸，其S384位點的磷酸化與人膠質母細胞瘤的惡性程度及預后相關［50］。