經驗分享：翻譯后修飾與腫瘤代謝重編程( 五 ) _健康小知識

1.2.2異檸檬酸脫氫酶
異檸檬酸脫氫酶（isocitratedehydrogenase ， IDH）是三羧酸循環中重要的酶，其主要功能是將異檸檬酸轉化成草酰琥珀酸再進一步氧化成α-酮戊二酸（α-KG）。此外， IDH提供的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）能夠用于細胞中脂類物質的合成參與不飽和脂肪酸的降解過程，用于體內抗氧化作用，保護機體免受氧化損傷，延緩衰老過程。 IDH家族主要包括3種酶，分別為IDH1、IDH2和IDH3 。 IDH1蛋白主要存在于過氧化氫酶體及細胞質中，而IDH2蛋白主要存在于線粒體中，但IDH3基因的位置尚未確定。大多數IDH為同源二聚體，每個亞基均有一個活性中心。 IDH突變和腫瘤的發生有著緊密關聯，在AML、膠質瘤和軟骨肉瘤等惡性腫瘤中存在30%~80%的突變率，而普遍的突變為IDH1基因R132C位點突變，其次是IDH1基因R132H位點突變等，突變位點均位于IDH酶的活性位點上，因而突變對酶的活性有直接影響。此外，異檸檬酸脫氫酶（IDH）活性位點突變導致新形態酶活性，導致形成的D-2-羥基戊二酸（D-2HG），通過抑制參與組蛋白和DNA去甲基化的酶來改變細胞的表觀遺傳狀態，從而推動多種組織類型癌癥的形成。有研究顯示兩組不同的酪氨酸激酶之間存在相互作用，分別在Y381和Y42位點磷酸化野生型和突變型的IDH1 ，通過促進輔助因子或底物結合到IDH1 ，或促進高活性二聚體形成等機制激活野生型和突變型IDH1 ，保障腫瘤細胞的快速生長和增殖。此外，線粒體定位的IDH2R140Q突變體通常伴有K413的乙酰化，通過抑制高活性IDH2的二聚化和輔助因子NADPH的結合，負性精細調控IDH2活性，將內在過高的2-HG水平調控在優化區間內，一方面促使AML細胞的轉化，另一方面也避免過高2-HG水平對腫瘤細胞的毒性作用［34-35］。
1.3翻譯后修飾與腫瘤磷酸戊糖途徑
磷酸戊糖途徑（pentosephosphatepathway）也稱為單磷酸己糖支路（hexosemonophosphateshunt），是葡萄糖-6-磷酸經代謝產生NADPH和核糖-5-磷酸的途徑，主要在細胞質中進行，為合成代謝提供多種原料，如為脂肪酸、膽固醇的生物合成提供NADPH；為核苷酸輔酶、核苷酸的合成提供5-磷酸核糖。葡萄糖6磷酸脫氫酶，（glucose-6-phosphatedehydrogenase ， G6PD）是磷酸戊糖途徑第一個限速酶，研究發現在不同器官來源的腫瘤細胞中G6PD發生多種類型的翻譯后修飾調控G6PD功能。 G6PD上的S84位點上的糖基化， SIRT2介導的K403位點去乙酰化， PLK1介導的G6PDT406/T466磷酸化，不同程度地激活G6PD ，促進葡萄糖進入磷酸戊糖途徑，增加Ru-5-p ， NADPH的產出，促進腫瘤細胞的生長和增殖。 6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（6-phosphogluconatedehydrogenase6PGD）是PPP通路上的第三個重要酶，研究發現6PGD分別在K76和K294位點在乙酰轉移酶DLAT和ACAT2作用下發生乙酰化，在Y481位點被SRC家族激酶FYN磷酸化， K76位點的乙酰化和Y481的酪氨酸磷酸化促進輔助因子NADP+與6PGD結合， K294位點的乙酰化促進高活性6PGD二聚體的形成，從而進一步激活6PGD和PPP通路，產生更多的核糖-5-磷酸和NADPH ，用于腫瘤細胞原料核酸合成和抵抗氧化自由基損傷。此外6PGD的產物5-磷酸核糖（Ru-5-P）通過破壞活性LKB1復合物抑制AMPK活化，從而活化乙酰輔酶A羧化酶1和脂肪形成，促進細胞增殖和腫瘤的生長。以上研究展示了磷酸戊糖途徑中不同類型的翻譯后修飾調節代謝酶的活性，為腫瘤細胞的生長增殖提供大分子原料，或/和通過該通路中的代謝產物作為信號分子直接參與影響腫瘤細胞增殖的信號轉導通路。
圖1和表1分別歸納了腫瘤代謝中蛋白質翻譯后修飾對代謝酶的調控和代謝酶翻譯后修飾。