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JITC：癌癥免疫治療要注意血清膽堿水平！

健康知識養生常識

*僅供醫學專業人士閱讀參考
乙酰膽堿（ACh） ， 相信大家對這個物質并不陌生 。 它是一種重要的神經遞質 ， 可對細胞產生興奮或抑制作用 。 最新研究表明 ， ACh在調節機體免疫細胞功能 ， 應對感染方面也發揮著重要作用 。 T細胞可以通過膽堿乙酰轉移酶（ChAT）依賴方式誘導血管舒張 ， 促進T細胞向感染的組織遷移 ， 應對病毒感染[1-3] 。
然而 ， ACh在腫瘤治療進程中扮演著什么樣的角色 ， 既往學界卻知之甚少 。 近日 ， 來自加拿大瑪格麗特公主癌癥中心的研究人員發現 ， 膽堿水平與實體瘤患者接受免疫治療的預后情況顯著相關 ， 且膽堿通路參與了抗腫瘤免疫調節 ， 該研究成果已在BMJ旗下期刊JournalforImmunoTherapyofCancer上發表[4] 。
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論文首頁截圖
針對程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配體1（PD-L1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）的免疫檢查點抑制劑（ICI）已在多個國家獲得衛生監管部門的批準 ， 并成為實體和血液系統惡性腫瘤的標準治療方法 。
然而 ， 僅有一部分腫瘤患者能夠從ICI治療中獲益 。 PD-1/PD-L1抑制劑藥物的總體平均客觀緩解率（ORR）僅為20%[5] ， 并且針對腫瘤治療有效的預測性生物標記物甚少[6] ， 因此需要對藥物反應和耐藥機制進行深度探索 ， 并開發有效的預測性生物標記物 ， 用于治療的預后評估 。
Cox等人闡述了T細胞衍生的ACh在癌癥等多種疾病中的潛在作用[1] ， 其它研究也表明 ， 膽堿通路與腫瘤微環境（TME）中的代謝重組存在潛在的聯系[7,8] 。 因此探索ACh是否能作為ICI反應和毒性的潛在標志物 ， 是很有研究意義的 。
但是ACh在體內的半衰期極短 ， 穩定性不佳 ， 很難量化[9] ， 這給研究帶來了困難 。 瑪格麗特公主癌癥中心的研究人員以接受帕博利珠單抗治療的晚期實體瘤患者為研究對象 ， 首次探索了患者的血清膽堿水平與治療效果的關系 。
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T細胞衍生的ACh在癌癥中的潛在作用[1]
此項研究共有106位患者被納入基線膽堿水平（定義為高于vs低于中間值）分析 ， 中位隨訪時間是12.6個月（范圍：0.6-58.1個月） ， 中位年齡為59歲（范圍：21-82歲） ， 中位疾病無進展生存期（PFS）為1.9個月 ， 中位總生存期（OS）為13.7個月 。 最終 ， 81位患者被納入ΔcholineC3（定義為在第3個周期時從基線增加或減少的值）分析 ， 72位患者相對應的膽堿和循環腫瘤DNA（ctDNA）樣品用于進一步的研究 。
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腫瘤患者膽堿水平與ctDNA分析
研究結果表明 ， 在雙變量分析中 ， 患者基線血清膽堿水平與PFS（aHR1.13 ， 95%CI0.72-1.77,p=0.587）或OS（aHR1.03,95%CI0.64-1.64,p=0.912）無關 。 然而 ， 與陰性ΔcholineC3相比 ， 陽性ΔcholineC3與改善的PFS（aHR0.48,95%CI0.28-0.83,p=0.009）顯著相關 ， 并且有向好的OS趨勢（aHR0.64,95%CI0.37-1.12,p=0.119） 。
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【JITC：癌癥免疫治療要注意血清膽堿水平！】患者的PFS和OS情況
之后 ， 研究人員進一步分析了ΔctDNA、ΔcholineC3與患者的生存情況間的關系 。 結果顯示 ， ΔctDNA與ΔcholineC3與患者的PFS和OS呈現顯著相關性（p 。
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ΔctDNA、ΔcholineC3與患者的PFS和OS情況
多變量Cox回歸分析顯示 ， 當包括隊列、PD-L1、腫瘤突變負荷（TMB）和ΔctDNA時 ， ΔcholineC3是PFS的獨立預后因素（p