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AD中星形膠質細胞-小膠質細胞串擾的關鍵介質——IL-3

神經膠質細胞生態系統中的通信對神經元和大腦健康至關重要 。 但目前 ， 神經膠質細胞對阿爾茨海默病(AD)患者大腦中β-淀粉樣蛋白(Aβ)和神經纖維tau蛋白的積累和清除的影響尚不清楚 。
最近Swirski和Tanzi團隊在《Nature》上發表了題為“Astrocyticinterleukin-3programsmicrogliaandlimitsAlzheimer’sdisease”的論文 。 發現IL-3是星形膠質細胞-小膠質細胞串擾的關鍵介質 ， 是AD治療干預的一個節點 ， 并討論了IL-3是如何產生、并如何發揮作用 。
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AD中星形膠質細胞-小膠質細胞串擾的關鍵介質——IL-3
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1.IL-3缺失加重AD病理
有研究表明 ， IL-3水平與AD的風險和嚴重程度相關 ， 也有體外研究表明IL-3與神經退行性變有關 ， 但IL-3在AD患者大腦或AD小鼠模型中的作用仍不清楚 。 作者將Il3?/?小鼠與5xFAD小鼠(表達5個家族性AD相關突變的小鼠模型)雜交 ， 發現Il3?/?5xFAD小鼠皮質中Aβ聚集物、Aβ斑塊大小和Aβ水平增加 。 Il3?/?5xFAD小鼠表現出短期和空間學習記憶受損 ， 并表現出記憶保持能力下降的趨勢 。 這表明IL-3在AD小鼠模型中具有保護作用 。
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圖1：IL-3對5xFAD小鼠的Aβ積累和認知障礙有保護作用 。
2、在AD中小膠質細胞應答星形膠質細胞來源的IL-3
而后作者測量了血漿和腦脊液中的IL-3水平 。 有趣的是野生型和5xFAD小鼠的IL-3的水平相似 ， 但腦脊液中的IL-3濃度是血漿中的四倍 ， 這表明IL-3可能在大腦中局部產生 。 為驗證這一猜想 ， 作者基于CRISPR-cas9的編輯策略設計了IL-3標記的小鼠(Il3GFPfl/fl小鼠) 。 成像顯示IL-3與GFAP+星形膠質細胞共定位 ， 說明星形膠質細胞的一個亞群是小鼠大腦中IL-3的主要來源 。
作者進一步使用星形膠質細胞報告(Aldh1l1GFP)小鼠進行分析 ， 發現IL-3與ALDH1L1-GFP+星形膠質細胞共定位 ， 而不是與ALDH1L1-GFP?細胞(非星形膠質細胞)共定位 。 星形膠質細胞的激活并未改變IL-3的產生 ， Il3的缺失也沒改變野生型或5xFAD小鼠星形膠質細胞的形態或分布 。 這些結果表明 ， 一部分星形膠質細胞組成性地產成IL-3 。
作者進一步的研究顯示 ， 5xFAD小鼠相比于野生型小鼠的小膠質細胞在更早的年齡顯示IL-3Rα升高 。 在5xFAD小鼠中 ， IL-3Rα的過早增加僅僅是針對小膠質細胞 。 實驗證實IL-3Rα在5xFAD小鼠而非野生型小鼠的小膠質細胞中具有強大的信號通路 ， 并發現IL-3Rα與小膠質細胞在Aβ聚集物附近共定位 。 這些結果表明 ， 在AD過程中 ， 小膠質細胞通過表達IL-3Rα增加對IL-3敏感的敏感性 。
通過RNA測序分析野生型、Trem2?/?、5xFAD和Trem2?/?5xFAD小鼠的小膠質細胞 。 結果顯示 ， 相對于野生型小鼠 ， 5xFAD小鼠的小膠質細胞中富含IL3RamRNA ， 且呈現出年齡依賴性的IL-3Ra增加 。 此外 ， TREM2是一種免疫受體 ， Trem2的缺失使Il3ra表達降低 ， 也減少IL-3Rα+小膠質細胞的出現 。
在5xFAD小鼠的大腦中分析IL-3Rαhi和IL-3Rαlo小膠質細胞 。 最后發現IL-3Rαhi小膠質細胞較IL-3Rαlo小膠質細胞具有更高水平的TREM2和更高水平的TREM2接頭蛋白DAP12(Tyrobp)的表達 。 這些發現表明IL-3Rα+小膠質細胞是一種獨特的trem2依賴群體 ， 具有免疫應答和激活表型 。
AD中星形膠質細胞-小膠質細胞串擾的關鍵介質——IL-3
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圖2：小膠質細胞對星形細胞來源的IL-3敏感
3、IL-3信號調控小膠質細胞功能
對人類大腦中的IL-3信號進行評估 ， AD患者和年齡匹配的無癡呆對照組捐贈者的死后額葉皮質樣本的組織學分析顯示IL-3與星形膠質細胞共同定位 。 健康對照組供體的額葉皮質中的小膠質細胞缺乏IL-3Rα ， 相比之下 ， AD患者的小膠質細胞中IL-3Rα被明顯染色 。