1. 首頁 > 生活雜燴 > 健康養生 > >

AD中星形膠質細胞-小膠質細胞串擾的關鍵介質——IL-3( 二 )


最后 ， 作者發現 ， AD的病理進程和嚴重程度驅動小膠質細胞表達IL3RΑ ， 并表明大腦中的IL-3信號在AD發病過程相關 。
對IL-3的保護功能進行研究 ， 在5xFAD小鼠中 ， IL-3的缺失并沒有改變小膠質細胞的數量或增殖能力 。 通過5xFAD和Il3?/?5xFAD小鼠的小膠質細胞進行RNA測序 ， 發現IL-3調節免疫反應、白細胞遷移和形態學途徑的改變 。 IL-3的缺失改變trem2相關基因的表達 ， 也改變了trem2和Tyrobp的表達 ，
這進一步證實IL-3信號在trem2下游的作用 。 最終數據顯示IL-3誘導小膠質細胞轉錄組的廣泛編程 ， 部署免疫和運動反應 。
對IL-3在塑造小膠質細胞形態、運動和分布中的作用進行測試 ， 發現IL-3缺乏阻礙小膠質組織的動員 ， 并抑制它們向Aβ沉積物遷移和聚集的能力 。 在Il3?/?5xFAD小鼠中 ， 小膠質細胞密度更均勻 ， 導致接近Aβ的細胞濃度更低 ， 小膠質細胞擴散率降低 。 由此可知 ， IL-3在促進小膠質細胞免疫激活、實質再分配和Aβ聚集方面有特殊作用 。
AD中星形膠質細胞-小膠質細胞串擾的關鍵介質——IL-3
文章圖片
圖3：IL-3信號與AD患者大腦的疾病病理相關
4、IL-3信號促性AD中小膠質細胞的動員
【AD中星形膠質細胞-小膠質細胞串擾的關鍵介質——IL-3】為直接探索IL-3介導人小膠質細胞運動的能力 ， 作者使用了模擬人體內AD環境的3D微流控培養系統 。 微流控系統的中心腔內裝載野生型或AD星形膠質細胞和神經元 ， 在側室中接種了小膠質細胞 。 作者發現 ， 將IL-3添加到AD三元培養物中有力地增加了小膠質細胞向中心的移動 ， 說明IL-3在將小膠質細胞募集到含有p-tau神經原纖維纏結和Aβ聚集細胞過程中起到關鍵作用 。
建立星形膠質細胞特異性IL-3敲除的5xFAD小鼠 ， 并反復注射他莫昔芬 ， 可阻斷星形膠質細胞IL-3的產生 ， 使得腦脊液中IL-3水平降低75% 。 星形膠質細胞來源的IL-3缺失導致Aβ沉積增加 ， 抑制小膠質細胞中Apoe等因子的表達和降低小膠質細胞在Aβ區域的聚集 。 這些表明 ， IL-3介導的星形膠質細胞-小膠質細胞通信是小膠質細胞編程的一個關鍵調控因子 ， 可以保護AD病理 。
為了探討在AD治療中使用IL-3的可能性 ， 作者將rIL-3立體定向注射到5xFAD小鼠的皮質中 。 結果導致了小膠質細胞的強大和快速的動員 ， 在Aβ周圍聚集 。 盡管注射rIL-3沒有改變小膠質細胞的數量 ， 但增加了小膠質細胞與Aβ的結合 ， 改善了AD小鼠的認知 。 總的來說 ， 這些數據揭示了IL-3在AD中的治療潛力和可能性 。
AD中星形膠質細胞-小膠質細胞串擾的關鍵介質——IL-3
文章圖片
圖4：IL-3編程并促進小膠質細胞在小鼠大腦和3D人體微流控培養系統中Aβ的運動和聚集 。
5、總結與展望
IL-3在AD小鼠模型中具有保護作用 ， 它的主要來源為小鼠大腦中星形膠質細胞的一個亞群 。 在AD過程中 ， AD的病理和嚴重程度驅動小膠質細胞表達IL3RΑ ， IL-3誘導小膠質細胞轉錄組的廣泛編程 ， 部署免疫和運動反應 ， 并促進小膠質細胞免疫激活、實質再分配 ， 也在神經纖維p-tau中和Aβ聚集方面有特殊作用 。
小膠質細胞通過表達IL-3Rα增加對IL-3的敏感性 ， 而IL-3Rα+小膠質細胞是一種獨特的trem2依賴群體 ， 具有免疫應答和激活表型 。 近年來抗AD治療的反復失敗 ， 需要探索新的疾病病理生理機制 。
在本研究中 ， 描述了IL-3作為星形細胞-小膠質細胞通訊、小膠質細胞編程和AD病理的關鍵介質 ， 揭示了IL-3在AD中的治療潛力和證明了使用IL-3治療AD的可能性 。
‖參考文獻
1.McAlpine,C.S.,Park,J.,Griciuc,A.,Kim,E.,Choi,S.H.,Iwamoto,Y.,Kiss,M.G.,Christie,K.A.,Vinegoni,C.,Poller,W.C.,etal.(2021).Astrocyticinterleukin-3programsmicrogliaandlimitsAlzheimer'sdisease.Nature.