乙肝在研新藥ATI-1428,在HBV-Tg,可防止空衣殼異常積累及肝損傷 _健康小知識

2022年以來，臨床階段生物制藥公司（AntiosTherapeutics）正推進兩種乙肝候選藥物ATI-1428和ATI-1645的臨床前開發工作。在2022年歐肝會上（EASL2022），首次更新了ATI-1428在HBV感染小鼠模型研究的新數據。

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乙肝在研新藥ATI-1428 ，在HBV-Tg ，可防止空衣殼異常積累及肝損傷
ATI-1428是Antios公司的第四代衣殼組裝調節劑（CAM）之一。研究人員介紹， ATI-1428是一種亞納米級活性II類CAM ，可安全持久地阻斷免疫活性HBV轉基因小鼠（HBV-Tg小鼠）中的乙肝病毒復制。
與其他CAM不同的是， ATI-1428在肝細胞質中沒有誘導表達乙肝核心抗原（HBcAg）的空衣殼（EC）的體內異常積累。在此，研究人員擴展了對HBcAg特異性CD8+T細胞存在下EC積累的功能后果的理解，并確定了另一種可能促進EC降解的第四代II類CAM（ATI-1645）。
在HBV-Tg小鼠中，以每日50mg/kg(QD)的劑量采用ATI-1428或ATI-1112（一種導致異常EC積累的II類CAM），連續治療16天。抗病毒效力、藥物或T細胞誘導的肝損傷以及肝細胞（HC）中的HBcAg分布，無論是否分裂，均在尸檢時評估（T細胞轉移后第7天）。 ATI-1645在HepAD38細胞、HBV感染的HepG2-NTCP細胞和HBV-Tg小鼠中進行了分析。

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上圖提示：ATI-1112是一種會導致異常空衣殼積累的II類CAM ，可能在今后研究中遇到安全性問題，來自EASL2022
結果表明，在抑制HBV復制的同時， ATI-1428和ATI-1112均未引起肝損傷。在ATI-1112處理的小鼠中， T細胞轉移誘導更高的血清丙氨酸氨基轉移酶峰值水平升高，并且未能消除EC ，即使有絲分裂后HC變為核HBcAg-陰性。
相比之下， ECs從ATI-1428和T細胞處理的動物的肝臟中消失。 ATI-1645顯示出亞nM的EC50/EC90效力曲線，具有低nM活性，可對抗共價閉合環狀DNA建立。 HBV-Tg小鼠的藥代動力學（PK）/藥效學分析和安全性/有效性研究表明， ATI-1645具有優異的PK和抗HBV活性。在沒有任何藥物或免疫介導的肝損傷情況下， 28天的ATI-1645治療（50mg/kgQD）可以從大多數HCs的細胞質中清除ECs 。
綜上所述，研究人員給出結論是：ATI-1112相關的細胞質ECs異常積累使HCs對T細胞介導的殺傷敏感，并允許這些顆粒在靜息和有絲分裂后不再復制HBV的HCs中存活。這表明，促進EC積累表型的CAMs可能會產生免疫病理學不足的靶標。
相反，缺乏代表ATI-1428或ATI-1645體內行為的細胞質EC積累不應干擾生產性T細胞介導的病毒清除。隨后，將ATI-1645定性為一種可誘導細胞質EC降解的超強HBV抑制劑，使其成為臨床開發有希望的一個候選者（候選藥物）。

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ATI-1428和ATI-1645不會導致乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的保留，來自Antios
小番健康結語：早在本屆歐肝會前夕， Antios公司已在口頭報告中描述，正在開發兩種II類HBV衣殼組裝調節劑。我們都知道， Antios公司原本已有一種乙肝在研新藥ATI-2173 ，它的靶點是活性位點聚合酶抑制劑核苷酸(ASPIN) ，正在2期。
上面介紹的是， Antios公司新添的兩種HBV衣殼組裝調節劑在HBV感染小鼠模型中的新數據，數據已發布于2022年歐肝會上。總體來講，研究人員想要表達的意思是：這兩種新型超強效衣殼組裝調節劑不會導致乙肝病毒感染小鼠中的空衣殼異常積累和相關的T細胞介導肝損傷，在小鼠研究中證明它們是具有體外和體內有效活性和優異藥代動力學的臨床前候選者。
解釋一下， Antios公司正在臨床前開發的這兩種HBV衣殼組裝調節劑（CAM）與全球其他衣殼組裝調節劑有什么不同。