經驗分享：腦細胞衰老和阿爾茨海默癥( 二 ) _健康小知識

大量研究表明,神經細胞衰老與AD的典型病理機制Aβ聚集和Tau蛋白過度磷酸化密切相關。 Aβ假說認為細胞外Aβ積累和Aβ造成的毒性是AD的主要發病機制之一[5] 。 Aβ積累可能與淀粉樣前體蛋白(APP)相關[15],其異常裂解可引起神經元應激和神經炎癥,激活神經膠質細胞并誘導SASP表達[16] 。 Aβ清除有兩種方式,一是清除受體(SRs)的吞噬作用和內吞作用,二是Aβ降解酶引起的細胞外降解[17],而Aβ清除率的降低可導致其積累。星形膠質細胞和小膠質細胞在Aβ的清除和降解過程中起著重要作用。在衰老的星形膠質細胞和小膠質細胞中,參與攝取和清除Aβ的受體[如低密度脂蛋白受體1(LRP1)、B族清道夫受體(SR-B1)]表達減少[18],使細胞攝取和降解Aβ的能力受損,導致Aβ聚集[11,19,20] 。此外,Aβ對少突膠質細胞有毒性,Aβ誘導的氧化應激可導致少突膠質細胞死亡和功能障礙[21] 。
AD的另一個標志是細胞內過度磷酸化的Tau蛋白聚集,其在神經元中的積累可導致神經元功能障礙[22] 。研究表明,衰老星形膠質細胞在Tau蛋白積聚和Tau蛋白相關疾病的發病機制中起著重要作用,清除衰老的星形膠質細胞幾乎能完全阻止Tau蛋白過度磷酸化導致的神經原纖維纏結(NFT),從而保留認知功能[23] 。此外,小膠質細胞一方面可以吞噬、降解和清除細胞外Tau蛋白;另一方面可介導Tau蛋白神經毒性。衰老的小膠質細胞清除細胞外Tau蛋白的效率降低,增加Tau蛋白磷酸化,并促進Tau病理學的擴散[24,25] 。少突膠質細胞的主要作用是產生髓鞘,隨著年齡增長,會導致產生的髓鞘節間變短,引發功能性白質缺陷,導致灰質中的Tau蛋白磷酸化,出現認知功能障礙和AD病理改變[21] 。
2.3腦細胞衰老導致AD的共有機制
2.3.1DNA損傷DNA的完整性和穩定性不斷受到外源性物理、化學和生物因素及內源性威脅的挑戰,如DNA復制錯誤、自發水解反應和活性氧(ROS)等。為了減少這些損傷,生物體有復雜的DNA修復機制。隨著年齡增長,DNA修復基因的轉錄抑制以及相關修復酶活性下降,可導致DNA損傷的積累[26] 。據報道,在缺乏DNA修復機制時,神經干細胞無法增殖分化,少突膠質細胞中與年齡相關的DNA損傷可能導致髓鞘丟失。在老年人中,衰老的少突膠質細胞DNA損傷過度,導致DNA修復不足,細胞嚴重受損[27,28] 。此外,DNA損傷后,氧化應激增加,細胞代謝發生改變,基因突變逐漸增多,加速神經元衰老[29] 。
2.3.2線粒體功能障礙
線粒體是細胞呼吸的重要場所。在衰老的細胞中,線粒體形態發生顯著變化,其表面積減小,導致代謝能力減弱。此外,線粒體產生的ROS可以通過增強DNA損傷和DNA損傷應答(DDR)來加劇細胞衰老[30,31] 。在衰老過程中,由于功能失調的線粒體積累和線粒體分裂減少,致使線粒體數量增加,此現象與氧化/硝化應激、RNA氧化損傷、ROS上調和誘導型一氧化氮合酶表達水平升高有關[32] 。線粒體功能障礙與衰老密切相關,神經干細胞、小膠質細胞、神經元等代謝高度活躍的細胞對線粒體功能的改變尤為敏感[33] 。線粒體功能失調的衰老細胞輔酶Ⅰ/還原型輔酶Ⅰ(NAD+/NADH)比率降低,并導致代謝重編程[34] 。此外,線粒體轉錄因子A(TFAM)是一種核編碼蛋白,敲除小鼠TFAM會在小鼠海馬中產生衰老的組織學和病理學特征,使神經干細胞增殖受損[35] 。
2.3.3端粒縮短
端粒由位于染色體末端的串聯重復核苷酸序列(TTAGGG)組成。端粒縮短被認為是復制衰老的決定因素,這是由于DNA聚合酶無法完全復制端粒,導致端粒在每次分裂期間逐漸丟失。當端粒達到極短的長度時,染色體不穩定性和DDR被激活,導致細胞周期停滯[36] 。在人類和大鼠衰老小膠質細胞中均發現端粒縮短,促使DDR增加,可能導致SASP的分泌[19] 。此外,端粒酶逆轉錄酶(TERT)是端粒酶主要成分之一,可以防止端粒過短,起到抗衰老的作用。在細胞衰老過程中,TERT的表達受到抑制,無法檢測到端粒酶活性,迫使神經元發生凋亡,而TERT的相對缺乏可進一步促使DNA損傷的發生[37] 。神經干細胞在缺少端粒酶活性的情況下,端粒出現損傷,p53表達水平增加,導致其增殖能力喪失[37] 。