經驗分享：腦細胞衰老和阿爾茨海默癥( 四 ) _健康小知識

膽固醇是大腦重要的代謝底物,支持神經元的平衡、突觸完整性和受體功能。星形膠質細胞在腦膽固醇代謝中起重要作用,主要受膽固醇調節元件結合蛋白2(SREBP2)和載脂蛋白E(ApoE)控制[53,54] 。 ApoE將脂質傳遞到神經元,在AD病理學中起著重要作用。 ApoE的分泌受酪氨酸激酶受體(Axl)控制,抑制受體可導致抑制的ApoE釋放,從而減緩AD進程[48] 。
ATP是神經元活動的重要能量來源,在大腦中,星形膠質細胞通過有氧糖酵解將葡萄糖轉化為ATP,從而支持神經元的活動;而衰老的星形膠質細胞糖代謝方式轉化為氧化磷酸化,ATP生成減少,導致神經元丟失或死亡[39],最終導致AD 。
2.4.3小膠質細胞
在AD患者和AD模型大鼠中,小膠質細胞的數目均增加,與患病程度呈正相關[55] 。小膠質細胞呈現衰老時,形態上表現為營養不良、細胞遷移能力降低,并對損傷有更持續的炎癥反應。研究發現,過量的ROS可引起衰老小膠質細胞的促炎反應,激活NF-κB通路促進促炎因子的表達,而促炎因子的釋放可以進一步刺激ROS的產生,導致其吞噬功能減弱,這一過程與髓細胞觸發受體2(TREM2)密切相關[56] 。富含鐵的小膠質細胞在AD中的作用不容忽視[57] 。有報道稱在AD患者海馬區,特別是淀粉樣斑塊中發現鐵積聚。小膠質細胞中釋放的鐵,促使血紅素加氧酶-1(HO-1)過度表達[58],不僅能引起氧化應激,使細胞死亡,認知能力下降;還加劇促炎反應,損害小膠質細胞本身并加速衰老,增加神經元的鐵負荷,導致神經元變性[19],從而促進AD的發生。
2.4.4少突膠質細胞
有研究表明,AD患者大腦和轉基因小鼠模型中存在表現出衰老表型的少突膠質細胞,并且在Aβ刺激下會加速其衰老[56],損害其功能。少突膠質細胞的髓鞘形成缺陷會破壞神經傳導和認知功能,髓鞘損傷被認為是導致AD的機制之一[57] 。一些研究已經證明,慢性缺氧抑制了中樞神經系統的少突膠質細胞分化和髓鞘形成[58],與髓鞘堿性蛋白(MBP)有關,MBP的缺失減少了Aβ的積累,而損傷的少突膠質細胞導致AD中MBP增加[57] 。此外,少突膠質細胞表達多種受體和膜通道,如ATP受體、鈣通道,興奮性毒性或高水平的ATP會導致少突膠質細胞胞漿中鈣離子過量,激活caspase-3通路凋亡,導致髓鞘破壞。因此,興奮性毒性和鈣調節失調引起的少突膠質細胞和髓鞘損傷可能是AD的早期病理特征[20] 。綜上所述,針對髓鞘損傷進行研究可能是治療AD的另一個新方向。
2.4.5神經干細胞
在老年動物中,衰老的神經干細胞細胞周期縮短,修復能力和增殖能力減弱[59,60],而海馬神經干細胞的加速耗竭與星形膠質細胞分化增加、神經發生減少相關[61] 。神經干細胞具有自我更新和分化能力,叉頭盒轉錄因子O家族(FOXO)通過調控基因來維持其功能[62] 。研究表明,敲除小鼠中的FOXO3基因會減少神經干細胞數量,并導致自我更新能力下降,并且FOXO3的喪失可導致Aβ的積累,與AD密切相關[63] 。此外,轉錄抑制蛋白基因家族[如B細胞淋巴瘤濾過性病毒插入位點1(BMI-1)基因]具有保護神經干細胞更新和增殖能力的作用,敲除BMI-1可引起細胞周期阻滯,導致其功能和數量下降,即神經干細胞的衰老[62] 。
神經干細胞存在氧氣感應,缺乏缺氧誘導因子1α(HIF-1α)可導致神經干細胞增殖的喪失。研究表明,小鼠處于低氧濃度時神經干細胞端粒縮短,引起細胞周期阻滯,增殖能力明顯下降,促使衰老、凋亡[64] 。細胞衰老通常會損害神經發生,導致腦功能喪失,引發神經退行性疾病。
2.5腦細胞之間的相互作用
神經細胞衰老都有其特點,但它們之間可相互影響、相互作用(表1) 。其中星形膠質細胞對其他細胞衰老影響較大。衰老的星形膠質細胞會導致Aβ積累,Aβ持續刺激可激活小膠質細胞釋放大量的炎性介質,如IL-6、TNF-α和IL-1α等,形成慢性炎癥反應,其中TNF-α具有神經毒性,IL-6可抑制神經干細胞的增殖,對神經干細胞的影響尤為突出重要。而激活的小膠質細胞迅速激活鄰近細胞,影響神經元的存活[65] 。此外,衰老的星形膠質細胞導致谷氨酸釋放量增加,Aβ聚集,使少突膠質細胞對損傷更敏感,導致其衰老。