經驗分享：腦細胞衰老和阿爾茨海默癥( 三 ) _健康小知識

2.3.4SASP衰老
細胞分泌的細胞因子、趨化因子、蛋白酶和生長因子總稱為SASP,被認為是DNA損傷的下游結果[38] 。研究表明,星形膠質細胞衰老的典型特征是白介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的高表達[39] 。不僅如此,衰老的小膠質細胞過度釋放IL-6、IFN-γ、TNF-α、ROS等神經炎性介質,表明了其分泌SASP的可能性。 p38/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路參與調控SASP分泌,抑制衰老星形膠質細胞中的p38/MAPK活性可抑制SASP水平的升高[38] 。此外,高遷移率族蛋白B1(HMGB1)可能是SASP的重要調節因子。在大腦衰老過程中,星形膠質細胞內HMGB1表達上調,通過與核轉錄因子-κB(NF-κB)復合物相互作用,激活NF-κB通路,從而增強SASP的炎癥反應[40] 。現已證明SASP可作為自分泌和旁分泌信號誘導鄰近細胞的衰老,從而加速衰老的進程。總之,SASP可以產生慢性低度炎癥,從而加劇衰老,引發AD等衰老相關疾病。
2.4不同類型腦細胞衰老導致阿爾茨海默癥的特有機制
2.4.1神經元隨著年齡的增長,大腦神經元的數量減少。研究表明,神經元衰老與AD神經變性之間存在關聯。在與衰老相關的認知功能受損小鼠模型中,觀察到神經元內β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)活性增加,同時在AD患者中,證明了具有NFT的神經元存在細胞衰老特征[41,42] 。此外,體外培養的神經元暴露于Aβ后,衰老相關基因p16、p53的表達上調[43],促使細胞周期失調,表明Aβ可能誘導神經元衰老[3] 。衰老神經元分泌的促炎細胞因子可能在神經變性中占據核心作用。研究表明,AD患者的神經元具有衰老表型,如p38/MAPK活性增加,TGF-βmRNA和IL-6表達增加,而SASP的升高能夠以旁分泌方式誘導鄰近細胞進入衰老狀態,加劇AD的發生[5] 。此外,由突觸丟失和突觸功能障礙引起的神經元丟失或神經元死亡會導致患者認知和記憶功能下降,衰老細胞分泌的SASP會使神經毒性增加,神經元穩態的功能受損,引發AD 。因此,神經元在AD中占有重要地位,其功能受損可導致神經退行性病變的發生。
2.4.2星形膠質細胞
星形膠質細胞衰老在AD發病機制中起著關鍵作用。膠質纖維酸性蛋白(GFAP)是星形膠質細胞標志物,有助于星形膠質細胞對血腦屏障的支持,促進血腦屏障功能,抑制神經元增殖和神經突觸延伸,形成物理屏障以隔離受損組織,支持髓鞘形成。多項研究表明,伴隨著星形膠質細胞的衰老,GFAP表達增加[39],反應性星形膠質細胞增加,使谷氨酸-谷氨酰胺代謝改變,認知功能下降。同時GFAP表達增加促使神經炎癥加劇,引起神經元的死亡,引發AD[44] 。
血腦屏障對于維持腦微環境的穩態至關重要,在AD患者中觀察到血腦屏障功能障礙。星形膠質細胞通過誘導屏障特性和轉運蛋白的極化參與維持血腦屏障功能,而衰老的星形膠質細胞會產生SASP因子,影響血腦屏障的通透性[45],如血管內皮生長因子(VEGF)通過下調內皮細胞緊密連接(TJ)相關蛋白,引起內皮細胞凋亡并破壞TJ,導致血腦屏障破壞[46] 。抑制星形膠質細胞的衰老可以減少SASP,降低星形膠質細胞介導的神經毒性[47],維持血腦屏障正常功能。
谷氨酸對學習和記憶至關重要,而谷氨酸具有興奮性毒性,過量會導致細胞死亡。興奮性氨基酸轉運蛋白2(EAAT2)是一種主要的谷氨酸轉運蛋白,在星形膠質細胞中含量豐富[48],而EAAT2的缺失是AD的發病機制之一。神經元釋放的谷氨酸被谷氨酸轉運體1(GLT-1)和EAAT2帶入星形膠質細胞后,被谷氨酰胺合成酶(GS)轉化為谷氨酰胺[49,50] 。研究發現,GS的表達和活性具有年齡依賴性,衰老星形膠質細胞中GS蛋白水平顯著下降[51] 。衰老的星形膠質細胞對谷氨酸的攝取和清除能力降低可能導致谷氨酸興奮性毒性[52],加重AD進程。