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少突膠質細胞的主要作用是產生髓鞘,衰老小鼠的髓鞘再生受損與小膠質細胞密切相關 。 而少突膠質細胞對神經元起支持和調節作用,包括產生神經營養因子、抑制軸突生長和穩定神經元連接[21],在缺氧條件下髓鞘受損,可導致神經元減少[66] 。
星形膠質細胞衰老、小膠質細胞激活、少突膠質細胞衰老等均會影響神經元的存活,與AD的發生相關(圖1) 。 神經元的存活需要星形膠質細胞的支持,星形膠質細胞中NF-κB通路的抑制可限制組織損傷,并促進受損功能的恢復,增加神經元存活率 。 此外,小膠質細胞的慢性激活可誘導星形膠質細胞進入稱為“A1”的神經毒性狀態,共同介導補體依賴性神經毒性,導致神經元死亡[67] 。

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3靶向腦細胞衰老延緩AD的藥物研究
鑒于腦細胞衰老與AD的發病機制相關,靶向腦細胞衰老成為一種有希望的治療策略,目前仍處于研究階段 。 基于細胞衰老機制,開發了senolytics——選擇性消除衰老細胞的藥物[68] 。 最具代表性的senolytics之一是酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼(dasatinib)和槲皮素(quercetin)的聯合使用(DQ) 。 研究表明,在Tau轉基因小鼠模型和APP/PS1轉基因AD模型中,DQ可選擇性地去除衰老的神經元和少突膠質細胞[69],減少神經炎癥,起到神經保護作用,并減輕Aβ聚集,緩解認知功能缺陷,改善記憶功能 。 Fisetin(F)是一種隨后發現的senolytic,在老年小鼠的研究中發現,間歇性F給藥增強了認知功能 。 雖然senolytics為探索神經退行性疾病等衰老相關疾病的治療方法提供了一條有希望的途徑,但這些藥物的有效性和安全性尚需進一步研究[42] 。
4展望
大量研究表明,隨著年齡的增長,腦內衰老細胞積累,且可能與AD等神經退行性疾病的病因密切相關 。 因此,抑制神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞等中樞神經系統內的細胞衰老及其功能改變,有望為AD的治療提供新的思路和方向 。 探索各神經細胞衰老特點和分子機制,研究各細胞衰老之間的相互影響,進一步確證不同類型細胞衰老與AD的關系,可為防治AD等神經退行性疾病的發生提供科學依據 。 然而,衰老的腦細胞是誘發AD的原因還是AD病理改變產生的結果尚不明確[70],仍需要進行深入研究 。 迄今為止,由于缺乏識別、分離或清除這些細胞的工具,難以辨別不同類型衰老細胞對AD等神經退行性疾病病理機制的意義和貢獻 。 細胞衰老特征及調控機制復雜,SASP作為細胞衰老的典型特征,在AD等神經退行性疾病中的重要作用有待被深入挖掘和認識 。
參考文獻
劉雨欣,秦雪梅,高麗.腦細胞衰老在阿爾茨海默癥發病機制中的潛在作用[J].藥學學報,2022,57(7):1946-1953.返回搜狐 ， 查看更多
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