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實力靶點CLDN18.2：群狼環伺，誰主沉?。?/h1>


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Claudin（CLDN）蛋白是上皮細胞緊密連接的重要組成之一 ， 其異常表達或失調會導致上皮細胞和內皮細胞的結構損傷和功能受損 ， 已成為包括腫瘤、炎癥性腸病、皮膚病在內的多種疾病的治療靶標或生物標記物[1] 。 腫瘤適應癥是CLDN靶點新藥研發最受關注的領域之一 ， 尤其是靶向CLDN18.2藥物在胃癌領域的應用 ， 是近幾年備受追捧的投資研發熱點 。
Claudin的發現和分類
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Claudin于1998年被ShoichiroTsukita及其同事克隆并命名 。 “Claudin”的名字來源于拉丁語“claudere（關閉）” ， 已經表明了這些蛋白質的屏障作用 。
Claudins是一類存在于上皮和內皮間頂端的膜蛋白 ， 具有四個跨膜結構域 ， 包括位于細胞質中的N端和C端 ， 以及兩個胞外結構域 。 N端通常很短（4-10個氨基酸） ， 而C末端包含21-63個氨基酸 ， 是這類蛋白質在緊密連接中定位所必需的[2] 。 胞外結構域的第1個細胞外環由大約53個氨基酸組成 ， 第2個環大約有24個氨基酸 。
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密蛋白結構的示意圖 。 密蛋白是具有域1-4（TMD-1、TMD-2、TMD-3和TMD-4）的跨膜蛋白 。 密蛋白的-COOH末端包含PDZ結合域 ， 該域經過轉錄后修飾 ， 對信號轉導十分重要（來源：參考資料2）
上皮細胞的細胞間粘附主要通過粘附連接和緊密連接兩種類型保持 。 其中 ， 緊密連接由閉合蛋白（Occludin）、緊密蛋白（Claudin）、連接粘附分子（JAM）、ZO蛋白等成分組成 ， 在上皮細胞層中發揮屏障功能和柵欄功能 ， 調節離子、水和各種大分子甚至癌細胞通過細胞旁路通道 ， 在上皮細胞的增殖、存活、凋亡和分化中具有重要作用[2] 。
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上皮細胞和細胞旁轉運之間緊密連接位置的示意圖；下部代表緊密連接及其主要組成（來源：參考資料3）
Claudin是一個多基因家族 ， 目前在哺乳動物中至少發現了27個CLDN成員 。 根據其蛋白序列相似度 ， 分為經典緊密蛋白（1-10、14、15、17、19）和非經典緊密蛋白（11-13、16、18、20-24） ， 這也反映在細胞外環1和2的衍生序列-結構功能關系中 。 根據蛋白序列的相似度來區分Claudin的類型最早是應用在小鼠的CLDN分析中 ， 隨后拓展至人的CLDN蛋白分析中[2,4] 。 此外 ， CLDN還可以根據生理功能分為成孔蛋白和封閉蛋白[5] 。
2001年 ， TomoakiNiimi等人分離并表征了CLDN基因家族的重要新成員——Claudin18（CLDN18）[6] 。 人類CLDN18基因位于22號染色體長臂q3 ， 基因全長35kb 。 CLDN18通過選擇性剪接會表達兩種亞型蛋白 ， 即CLDN18.1和CLDN18.2 。 這兩種蛋白異構體均由261個氨基酸組成 ， 同樣具有四個跨膜結構域 ， 蛋白序列高度同源 ， 僅在N端（ECL1）和第一個細胞外環大約50個氨基酸的序列中有7個氨基酸殘基差異[7-9] 。
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CLDN18基因結構（來源:參考資料7）
從表達位置上看 ， CLDN18是肺和胃上皮細胞緊密連接的主要成分 ， CLDN18.1主要在肺細胞中表達 ， CLDN18.2則主要表達在胃上皮細胞中 。 正常生理條件下 ， CLDN18.2不在任何健康組織中表達 ， 僅在胃粘膜上的分化上皮細胞中表達 。 隨著研究進展 ， 發現CLDN18.2在胃癌、胰腺、食管、卵巢、乳腺癌、肺癌等原發性惡性腫瘤中高表達或異位激活[9] ， 鑒于其特異表達的潛質 ， CLDN18.2已經成為抗腫瘤的新興靶標 。