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58億美元「打水漂」，ADC藥物開發失敗，小細胞肺癌怎么救？

*僅供醫學專業人士閱讀參考
Rova-T的最后答卷 ， 小細胞肺癌治療仍長路漫漫 。
2017年 ， 小細胞肺癌（SCLC）的首個靶向DLL-3抗體偶聯藥物（ADC）rovalpituzumabtesirine（后文簡稱Rova-T）出現 ， 仿若一顆希望之星冉冉升起 。
LancetOncology上公布的Rova-T的Ⅰ期試驗數據顯示：在1-2個方案治療進展后的DLL3高表達（DLL3≥50%）SCLC患者中 ， Rova-T的客觀緩解率（ORR）為31% ， 臨床獲益率為85% ， 中位無進展生存期（PFS）為4.6個月 ， 中位總生存期（OS）為5.8個月[1] 。
但這個“神話”并沒有持續下去 ， Ⅲ期臨床試驗失敗 ， 二線治療、維持治療失敗 ， 聯合化療、聯合免疫治療接連失敗 。 2019年 ， AbbVie（艾伯維）官宣終止了Rova-T用于SCLC患者的研究和開發計劃 。
近日 ， JounalofThoracicOncology公布了這些失敗試驗的結果 ， 主要結論如下：
TAHOE研究：與目前標準的二線化療藥物拓撲替康相比 ， Rova-T在SCLC患者中表現出更差的OS和較高的漿膜積液、光敏反應和周圍水腫發生率[2] 。
MERU研究：在廣泛期SCLC（ES-SCLC）人群中 ， 由于Rova-T組缺乏生存益處 ， 該研究未達到其主要終點 ， 因此提前終止 。 并且Rova-T與安慰劑相比 ， 3級及以上藥物相關毒性發生率更高[3] 。
Rova-T聯合納武利尤單抗±伊匹木單抗：盡管ORR為30% ， 但Rova-T聯合納武利尤單抗±伊匹木單抗治療耐受性不佳 ， 所有患者均經歷一次或多次治療相關緊急不良事件（TEAE）[4] 。
Rova-T單獨或聯合鉑類化療：在ES-SCLC的一線治療中 ， 在鉑類化療[順鉑或卡鉑聯合依托泊苷（CE）]中添加Rova-T并沒有明顯的療效益處[5] 。
58億美元「打水漂」，ADC藥物開發失敗，小細胞肺癌怎么救？
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圖1官網截圖
誰來打破SCLC缺乏靶向藥的困境？
SCLC靶向藥物治療試驗的失敗其實并不是第一次了 。
既往已經有研究者在SCLC患者中進行了EGFR-TKI、c-kit靶向藥（舒尼替尼、伊馬替尼）、抗血管生成藥物等的探索 。 但令人遺憾的是 ， 臨床試驗有成有敗 ， 靶向治療的確切價值并不明朗 。
▌EGFR：
EGFR-TKI給非小細胞肺癌（NSCLC）帶來了全新希望 ， 一次次刷新了NSCLC患者的生存高度 。 但到了SCLC ， 由于EGFR在SCLC中突變率僅有4% ， 因此EGFR-TKI在SCLC的治療中并無明顯益處 。
▌c-kit：
既往研究發現 ， ＞70%的SCLC細胞系和腫瘤標本中存在c-kit及其配體表達 。 但伊馬替尼作為SCLC維持治療未能達到研究預期 ， 舒尼替尼雖然能延長患者中位PFS（3.7個月vs2.1個月 ， P=0.02） ， 但兩組OS差異無統計學意義 。
▌VEGF：
抗血管生成類藥物理論上是一種泛癌種的靶向藥物 ， 其靶標血管內皮生長因子（VEGF）在SCLC中的表達率也較高 。 相關臨床研究結果顯示 ， 常見的抗血管生成抑制劑貝伐珠單抗在ES-SCLC的維持治療中并未使患者獲益 。
但小分子抗血管生成抑制劑安羅替尼對比安慰劑三線及以上治療小細胞肺癌的Ⅱ期研究結果顯示 ， 安羅替尼將小細胞肺癌患者的中位PFS從0.7個月延長至4.1個月 ， 中位OS從2.6個月延長至6.3個月 。 因此 ， 安羅替尼也獲得了中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準作為SCLC三線及以上治療的選擇[6] 。
VEGFR、c-kit ， 誰能成為SCLC的“明星靶點” ， 仍需要更多臨床試驗結果來回答 。
化療聯合免疫治療已成SCLC“中堅力量”
無論是中國臨床腫瘤學會（CSCO）SCLC指南還是美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南 ， 化療/化療+免疫治療都是指南的I類推薦 。
2021CSCOSCLC指南中 ， 度伐利尤單抗與依托泊苷+卡鉑或順鉑聯用的方案成為ES-SCLC的初始治療推薦的1A類證據[8] 。 CASPIAN研究結果顯示：總人群中度伐利尤單抗聯合化療組中位OS長達12.9個月 ， 亞洲人群中則長達14.8個月 。 2021年7月14日 ， NMPA批準了該方案的正式上市 。