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58億美元「打水漂」，ADC藥物開發失敗，小細胞肺癌怎么救？( 二 )


2022V1NCCN指南中 ， 廣泛期SCLC的一線治療方案新增：卡鉑（AUC5 ， 第1天）＋依托泊苷（100mg/m2 ， 第1-3天）＋阿替利珠單抗（1200mg ， 第1天） ， 每21天為1周期 ， 共治療4周期 。 繼以用阿替利珠單抗（1680mg ， 第1天）維持治療 ， 每28天為1周期[7] 。
針對復發SCLC患者的二線及后續治療 ， 在其他可選方案中 ， 兩項免疫治療地位上升 ， 納武利尤單抗和帕博利珠單抗從3類建議修訂為2A類建議 。
其它一線治療方案如下所示：
58億美元「打水漂」，ADC藥物開發失敗，小細胞肺癌怎么救？
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圖2廣泛期SCLC一線治療首選治療方案
因此 ， 免疫治療在ES-SCLC中的一線地位已經不可撼動 。
肺癌ADC藥物研發會是“明日黃花”嗎？
再說回本文主角DLL3靶點 ， 耗費了幾十億美元的Rova-T的失敗未能完全打擊研究者在DLL3靶點研發上的信心 。 畢竟DLL3在SCLC以及胃癌中有著高表達率 ， 所有人都會期待一個像EGFR、ALK、HER2等靶點一樣成功的奇跡 。
AMG757是一種靶向DLL3和CD3的雙特異性抗體 ， 其I期臨床研究結果初現獲益[9] ， 另一項靶向DLL3的CAR-T（AMG119）治療（NCT03392064）也正在SCLC人群中進行Ⅰ期臨床試驗 。
雖然靶向DLL3的ADC藥物Rova-T失敗了 ， 但其它比如靶向HER2、TROP-2的“魔法子彈”在肺癌治療中的探索仍未停歇 。
▌DS-8201：
DESTINY-Lung01研究結果顯示在HER2突變的晚期NSCLC患者中 ， DS-8201后線治療ORR達到60.9% ， 疾病控制率（DCR）更是達到97.3% 。 臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥6個月）為76.1% ， 中位緩解持續時間（DOR）為14.8個月 。
▌DS-1062：
DS-1062由人源化抗TROP2IgG1單克隆抗體 ， 拓撲異構酶1抑制劑有效負載和酶切多肽連接劑組成 。 TROPION-PanTumor01試驗結果顯示159例晚期或轉移性NSCLC患者接受不同劑量DS-1062治療 ， ORR為21%-25% ， DCR為67%-80% ， 中位PFS為4.3-8.2個月 。
藥物研發之路漫漫 ， 有起有落、有成有敗 。 相信在不久的將來 ， SCLC也能迎來療效飛升的治療里程碑！
參考文獻：
[1]Rovalpituzumabtesirine,aDLL3-targetedantibody-drugconjugate,inrecurrentsmall-celllungcancer:afirst-in-human,first-in-class,open-label,phase1study
CharlesMRudin.Published:December05,2016DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045（16）30565-4
[2]EfficacyandSafetyofRovalpituzumabTesirineComparedWithTopotecanasSecond-LineTherapyinDLL3-HighSCLC:ResultsFromthePhase3TAHOEStudy
FionaB.Published:February16,2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.02.009
[3]RovalpituzumabTesirineasaMaintenanceTherapyAfterFirst-LinePlatinum-BasedChemotherapyinPatientsWithExtensive-Stage–SCLC:ResultsFromthePhase3MERUStudy.MelissaL.JohnsonPublished:April03,2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.03.012
【58億美元「打水漂」，ADC藥物開發失敗，小細胞肺癌怎么救？】[4]APhase1–2StudyofRovalpituzumabTesirineinCombinationWithNivolumabPlusorMinusIpilimumabinPatientsWithPreviouslyTreatedExtensive-StageSCLC
JyotiMalhotraPetrosNikolinakos.Published:February26,2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.02.022
[5]APhase1StudyEvaluatingRovalpituzumabTesirineinFrontlineTreatmentofPatientsWithExtensive-StageSCLC.Published:July06,2021DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.06.022
[6]ChengY,WangQM,LiK,etal.Anlotinibversusplaceboasthird-orfurther-linetreatmentforpatientswithsmall-celllungcancer:arandomized,double-blind,placebo-controlledphase2study[J].BrJCancer.
[7]2022.V1版《NCCN腫瘤學臨床實踐指南：小細胞肺癌》
[8]Paz-AresL,OwonikokoTK,JohnsonM,etal.Phase1studyofAMG757,adelta-likeligand3（DLL3）targeting,half-lifeextendedBiTE（bispecificT-cellengager）immuno-oncologytherapy,insmallcelllungcancer.Presentedat:2020WCLC,abstract:OA11.03.
[9]https://mp.weixin.qq.com/s/g2nmk3glZyr3Hlad1BxfOQ