山核桃|乙肝新型DAAs藥物開發，I至II期中，已成組合療法重要組成二十四節氣

文章圖片

當前，恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺（TAF）已獲批用于CHB ，并在讓ALT正常化、強效抑制HBVDNA等控制HBV感染方向開發作為有效抗病毒藥物。

乙肝新型DAAs藥物開發， I至II期中，已成組合療法重要組成
核苷類（NA）主要開發以口服劑型藥物，針對的是乙肝病毒生命周期的聚合酶，可以充當DNA鏈的終止劑。 NA開發至今，建立在其機制驗證上的有效性與安全性方面都可圈可點，尤其是在強效降低乙肝病毒載量和帶來副作用較少方面， NA優于干擾素（IFN）。
【山核桃|乙肝新型DAAs藥物開發，I至II期中，已成組合療法重要組成】全球首個獲批的核苷類是英國葛蘭素史克公司（GSK）研發的拉米夫定，其作用機理已在臨床開發中被證明，但遺憾的是，其長期使用產生的耐藥性，也隨之暴露出來。隨后是美國吉利德公司研發的阿德福韋酯，它依然是一種口服抗病毒藥物，具有給藥便利性，被開發用來針對拉米夫定耐藥使用，但在長期使用后，也同樣遇到了與拉米夫定相似的耐藥性問題。
因為還無法開發出一次治愈性藥物，目前，研發并使用的是更強效抗病毒藥物和耐藥發生率更低的恩替卡韋與替諾福韋。開發這些核苷類口服抗病毒藥物，均屬直接靶向HBV聚合酶，雖然快速有效，但隨著停用NA后，病毒反彈問題也令科研人員相當頭疼。
在研一些新化學結構機制近似口服核苷類的乙肝創新藥物，多是朝著減少毒性、肝靶向性和給藥后抗HBV活性更持久地抑制HBVDNA合成方向進行開發。此類新化學結構候選藥物，主要拿來與恩替卡韋和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺進行比較，如果可以實現減毒和更強效抑制DNA ，也具有藥物開發前景。

慶幸的是，科研人員已發現靶向HBV生命周期除聚合酶外的更多步驟，例如，阻斷乙肝病毒基因表達的小干擾RNA（siRNA），以siRNA、ASO等小核酸藥物為代表的新型直接作用抗病毒藥物（DAAs）正在開發中。
不同于DNA鏈的終止劑， siRNA主要基于基因沉默（RNA干擾）直接靶向乙肝病毒的所有轉錄物，這種新方法可能實現HBV基因組降解。 RNA干擾，不僅在調降血清HBVDNA的水平，還在阻止乙肝表面抗原（HBsAg）產生方向，已在臨床試驗中帶來許多積極數據支持。

在多項全球HBV組合療法中，都可以看到siRNA與核苷類藥物的身影，這也側面說明，雖然當前科研人員正在開發一些新型DAAs藥物，但口服核苷類藥物依然是組合療法中的重要組成部分。目前，全球開發HBV-siRNA的藥企已有近 10 家，靶向乙肝病毒衣殼組裝開發的衣殼組裝調節劑（CAMs）則已超過10家。 CAMs也代表著新型DAAs藥物開發的另一個大方向。