青光眼|乙肝強效抑制HBsAg新型藥物，簡介開發進展，從機理看組合合理性醫生|老年病

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【青光眼|乙肝強效抑制HBsAg新型藥物，簡介開發進展，從機理看組合合理性】

作用于宿主免疫開發乙肝創新藥，全球以治療性乙肝疫苗的研發熱度最高，直接作用于乙肝病毒（HBV）生命周期其他步驟開發乙肝創新藥，全球以HBV衣殼組裝調節劑、小核酸藥物、進入抑制劑和表面抗原抑制劑比較熱門，這些新化合物的機制還是與以往核苷或干擾素不同，接下來了解一下，全球在研乙肝表面抗原（HBsAg）抑制劑和已對HBsAg強效抑制的新療法進展。

乙肝強效抑制HBsAg新型藥物，簡介開發進展，從機理看組合合理性
生物制藥公司Replicor是比較早就已經開始研發核酸聚合物（NAP），目前，主要候選者是 REP 2139 ，從機制看，它屬于一種有效的乙肝表面抗原抑制劑。這種NAP是該制藥公司研發的硫代磷酸酯 ODN ，用來阻斷來自cccDNA的 HBsAg 釋放和肝細胞中整合的乙肝病毒DNA ，進而降低抗原血癥水平，并允許宿主接到清除病毒。
正如上一篇介紹的，這種在研HBsAg抑制劑目前正在針對乙肝病毒以及合并丁肝病毒共同感染方向開展臨床試驗。已完成動物實驗表明， REP 2139能夠選擇性地靶向亞病毒顆粒（SVP）的組裝，導致HBsAg水平多對數的減少。
目前， REP 2139已經過渡到皮下注射給藥。我國福建廣生堂藥業研發的兩種乙肝表面抗原抑制劑GST-HG121片、GST-HG131 ，都正在1期臨床試驗中， REP 2139在2期。

值得一提的是，全球正開發調降乙肝表面抗原的有效候選藥物，不僅核酸聚合物等乙肝表面抗原抑制劑，還有如siRNA、反義寡核苷酸（ASO）已在臨床試驗中證明能夠大幅調降乙肝表面抗原的水平，只是這些小核酸藥物與核酸聚合物等作用機制有所區別。
雖然，單獨使用核苷類難以實現功能性治愈HBV ，但核苷類藥物依然有其優勢，即良好耐受性，較少出現不良事件以及可快速實現HBVDNA檢測不到。全球許多在研乙肝新藥都已經開始組合療法藥物聯用，這是因為核苷類不直接靶向cccDNA ，而一些正在臨床前或臨床研究階段的新型候選藥物，是可以降低HBsAg的，它們之間組合使用有機會功能性治愈。

全球已開展的許多乙肝創新藥組合療法，都可以看到聯合核苷類藥物的身影，一些組合設計包括一種核苷類聯合一種或兩種不同作用機理的在研直接作用抗病毒藥物，如衣殼抑制劑、siRNA、進入抑制劑等。
在這些組合療法中，例如箭頭制藥與楊森制藥合作研發的JNJ-3989 ，它是一種基因沉默療法（RNAi）乙肝創新藥，聯合了JNJ-6379（衣殼組裝調節劑）+核苷類藥物之后，已經在強效抑制HBVDNA、HBVRNA、HBsAg和HBcrAg方向帶來積極數據，同時，三種藥物組合對受試者具有良好耐受性，未發生嚴重不良反應。
當然，全球已開發在強效調降HBsAg水平的新型候選藥物還有很多，后續會詳細介紹。