【學術前沿：我國研究團隊在靶向ERK1/2抗腫瘤小分子抑制劑領域取得新進展】眾所周知 ， RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)信號通路是將來自細胞因子、激素、細胞應激等胞外信號傳導入胞內的重要信號通路 ， 其失調與多種人類癌癥的異常激活和不良預后都緊密相關 。 在MAPK中 ， ERK作為上游信號的效應激酶處于信號傳導的關鍵位置——上游信號經由RAS-RAF-MEK-ERK信號級聯依次傳遞 ， 激活后的ERK從細胞質轉移至細胞核 ， 從而激活多種與細胞增殖、分化、遷移和血管生成相關的底物 。 RAS、RAF、MEK突變激活被發現普遍存在于人類癌癥中 ， 這些上游突變均可導致ERK的過度激活 ， 并持續激活ERK下游底物 ， 導致腫瘤細胞的增殖、分化和轉移 。 目前 ， 已有多種靶向RAS、RAF突變的藥物被批準用于癌癥治療 ， 但長期治療產生獲得性耐藥降低了這些藥物的療效 。
近日 ， 符雷蕾研究小組在藥物化學領域Top期刊JournalofMedicinalChemistry上發表綜述《TargetingExtracellularSignal-RegulatedProteinKinase1/2(ERK1/2)inCancer:AnUpdateonPharmacologicalSmall-MoleculeInhibitors》2022；西南交通大學生命科學與工程學院為第一署名單位 ， 符雷蕾副教授為文章第一作者 ， 碩士研究生陳思偉為第二作者 ， 四川大學華西醫院的陳億教授和生物治療國家重點實驗室的劉博教授為共同通訊作者 。

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ERK有兩種亞型（ERK1和ERK2） ， 它們84%的氨基酸殘基相同 。 ERK1/2具有典型的蛋白激酶特征結構雙葉型折疊 ， 通過磷酸化底物對細胞生命活動進行調控 。 其N端結構結合ATP以定位其β和γ磷酸基團 ， 而C端結構則催化ATP的磷酸基團轉移到ERK1/2的底物上 。 細胞因子、激素和細胞應激等胞外信號通過多種跨膜受體進入細胞 ， 并沿RAS-RAF-MEK-ERK傳遞到細胞內 ， 從而調控細胞的重要生命活動 。 在這個過程中 ， ERK1/2是MEK的唯一底物 ， 卻可以磷酸化數百種下游細胞質和細胞核底物 ， 可見其在胞外信號向胞內傳遞過程中的重要性 。

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圖1.ERK1/2的分子結構及其關鍵調控通路
MAPK信號通路的異常激活在大約三分之一的癌癥中被發現 ， 其成員作為改善癌癥治療的潛在藥物靶點已引起越來越多的關注 。 迄今 ， 一些RAF和MEK抑制劑已獲批用于癌癥治療 ， 但長期用藥不可避免地產生耐藥性 ， 導致療效降低 。 鑒于這一局限性 ， 選擇性抑制ERK1/2可能被視為一種有前景的治療策略:有效阻斷癌細胞中的MAPK通路并克服癌細胞對RAF和MEK抑制劑的耐藥性 。 近年來 ， 許多靶向ERK1/2的小分子化合物被開發用于癌癥的臨床前和臨床研究 。 近日 ， 西南交通大學生命科學與工程學院符雷蕾研究小組就ERK1/2的結構特征、調控關鍵上下游通路及其抗腫瘤靶向ERK1/2的單靶、雙靶向小分子化合物 ， 并從體內外活性、選擇性、構效關系等角度進行闡述 。

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圖2.靶向（單靶標）ERK1/2的小分子抑制劑
符雷蕾副教授長期從事靶向ERK1/2的小分子抑制劑的發現及其抗腫瘤作用機理研究 。 以通訊作者發表相關學術論文多篇（Oncotarget.2017Oct26;8(61):104193-104205.EurJMedChem.2017Feb15;127:997-1011.JMedChem.2020Apr23;63(8):3976-3995.封面故事）；這些工作相繼報導了多個具有成藥潛力的靶向ERK1/2的小分子抑制劑 。 (西安交大生命科學與工程學院)返回搜狐 ， 查看更多
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