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為了發明治抑郁癥的良藥，研究者沒少抑郁( 二 )

健康知識養生常識


三環類藥物雖然被證實具有抗抑郁的效果 ， 但也具有較為明顯的毒副作用 。 例如 ， 治療安全窗小 ， 有嚴重的心臟毒性 ， 有抗膽堿作用（表現為口干、便秘、視物模糊、嗜睡、體重增加等） ， 會引起體位性低血壓等 。 因此 ， 科學家們一直致力于研發毒副作用更小、療效更好的藥物 。
生理學發展指明新方向
藥物的發展離不開生理學研究的推動 。 早期分析抑郁癥病人的尸檢樣本時,科學家們就已經發現 ， 在自殺死亡的抑郁癥病人后腦中 ， 5-羥色胺（5-HT）和其代謝物5-羥基-吲哚乙酸（5-HIAA）的水平要比突發性死亡或心肌梗死病人低得多[4,5] ， 這是否意味著人體內5-HT水平可能與抑郁癥有關？
1969年 ， 一本名為《神經組織的結構和功能》（TheStructureandFunctionofNervousTissue,VolumeIII:BiochemistryandDisease）的書出版 ， 書中詳細介紹了當時中樞神經生理學的“最新”知識[6] ， 詳細闡述了5-HT在人體內的合成、儲存、釋放、分解和再攝取的過程 ， 這些過程符合5-HT作為神經遞質的標準 。 同時 ， 藥理學也有證據證明 ， 與NA相似 ， 5-HT與抑郁癥的病理密切相關 。 受此啟發 ， 科學家們轉而開始尋找毒性較小的單胺遞質再攝取抑制劑 ， 期望通過特定地抑制5-HT的再攝取來改善抑郁癥狀 。
現在我們知道 ， 5-羥色胺（5-HT）也稱作血清素（Serotonin） ， 是一種單胺類神經遞質 。 同屬于這個家族的還有多巴胺（Dopamine,簡稱“DA”）、去甲腎上腺素(Norepinephrine ， 簡稱“NE”或“NA”)等等 ， 這些神經遞質都能在神經元中合成 ， 并能介導神經信號傳遞 ， 因此也與人類的情緒調節有關 。
隨著生物學科的發展 ， 現代設計新藥往往基于已經確定的作用靶標 ， 借助于強大的計算機輔助功能 ， 來設計合成有作用的先導化合物 。 而回到1960年代 ， 在當時生理學水平有限的情況下 ， 科學家們能從抑郁癥病人尸檢樣本分析中 ， 敏銳地觀察到5-HT水平與抑郁癥的關聯 ， 并開創性地提出“選擇性再攝取抑制劑”的概念 ， 在當時確實是了不起的成就 。
何為再攝取抑制劑？
5-HT在突觸前神經元細胞中合成 ， 釋放進入突觸間隙 ， 與突觸后神經元上的受體家族結合 ， 進而介導神經信號傳遞 。 在此過程中 ， 突觸前神經元上的再攝取泵會將一部分游離的5-HT再次攝取 ， 導致5-HT濃度降低 。
SSRIs正是通過抑制再攝取泵來發揮作用 ， 它使得突觸間隙的5-HT濃度升高 。 相似的作用原理 ， 三環類抗抑郁藥可以同時抑制突觸前膜對NA和5-HT的再攝取 ， 不具有選擇性；而氟西汀則只選擇性抑制5-HT的再吸收 ， 并不影響多巴胺與去甲腎上腺素的生理作用 ， 這也是它的優勢之一 。
為了發明治抑郁癥的良藥，研究者沒少抑郁
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圖3.5-HT及SSRIs的作用機制【7】
不如人意的結構改造
1970年 ， 禮來的藥物化學家BryanMolloy和藥理學家RobertRathburn開始合作 ， 目的是開發一種新型抗抑郁藥物 ， 既能夠保留三環類抗抑郁藥物（TCAs）的治療活性 ， 又能夠克服TCAs的心臟毒性和抗膽堿能作用 。 基于早期TCAs研究的基礎 ， 他們采取了藥物誘導的小鼠體溫降低模型對藥物進行篩選 ， 發現苯海拉明(Diphenhydramine)和其它一些抗組胺類藥物也達到了和TCAs相同的效果 。 瑞典哥德堡大學（UniversityofGoteborg）的ArvidCarlsson和同事們則觀察到 ， 苯海拉明除了拮抗組胺受體外 ， 還能抑制單胺攝取 ， 后者意味著它在治療抑郁癥方面可能會有效果[8] 。
基于上述發現 ， Molloy對苯海拉明進行結構改造及優化 ， 合成了許多類似物 。 在第一輪改造時 ， 他們保持了含有N-甲基乙基胺的側鏈不變 ， 將苯海拉明的N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺結構演變為苯氧基苯胺母核 ， 設計合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物 ， 并在Rathbun實驗室對這批新合成的分子進行藥理測試 ， 發現化合物LY94939(又稱Nisoxetine ， 漢譯“尼索西汀”)具有與TCAs類抗抑郁藥物相同活性 。 而之后的體外靶點活性測試表明 ， 尼索西汀與地昔帕明一樣 ， 對去甲腎上腺素有再攝取抑制作用 ， 而對5-羥色胺（5-HT）和多巴胺(DA)的再攝取抑制作用則微弱很多[9,10] 。 因此 ， 科學家們繼續探索 ， 試圖找到可以針對5-HT進行抑制的藥物分子 。