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為了發明治抑郁癥的良藥，研究者沒少抑郁( 三 )

健康知識養生常識


然而 ， 這樣的探索并不被看好 ， 甚至受到了多方阻撓 。 例如 ， 一位中樞神經系統研究方面的學術專家 ， 在每季度訪問禮來公司時 ， 都勸他們打消追求單胺攝取選擇性抑制劑的念頭 ， 因為當時其他科學家的觀點是 ， 增強5-HT的再攝取不僅無法治療抑郁癥 ， 反而可能會導致抑郁 。 但研究團隊沒有放棄 ， 幸虧有禮來CNS（CentralNervousSystem）研究委員會顧問Slater的支持 ， 這個項目總算沒有中斷 。
氟西?。豪w毫之差
我們必須知道的一個事實是 ， 藥物化學是一門非常精妙的學科 ， 即使只有細微的結構差別 ， 兩個分子的藥效也會有很大區別 。 在這個項目中 ， 結構的細微變化也會改變分子對不同神經遞質的選擇 。
1971年 ， 另一位推動氟西汀誕生的重要人物——DavidT.Wong——加入了研究團隊 。 Wong出生于中國香港 ， 是當時著名的生物化學家 ， 過去的科研經歷讓他十分熟悉5-HT對情緒調節的作用 。 在他的鼓勵下 ， 研究小組又設計合成了第二批50多個化合物 ， 并將這兩批化合物再次進行篩選 ， 以尋找可能選擇性抑制5-HT再攝取的分子 。 研究小組對這兩批化合物重新進行了體外5-HT、NA、DA再攝取抑制活性測試 ， 發現化合物LY82816（氟西汀的草酸鹽形態）對5-HT再攝取表現出了非常好的選擇性[11] 。
其實 ， 氟西汀與同一系列的化合物結構差別非常小 。 下圖（圖4）是這類化合物的構效關系總結 ， 我們可以看出 ， 3-苯氧苯丙氨基化合物中2個苯環均無取代時 ， 其對5-HT和NA的再攝取抑制活性(Ki)分別為102nM和200nM 。 而在苯氧基對位引入三氟甲基(即氟西汀)后 ， 對5-HT再攝取抑制活性提高了6倍(Ki=17nM) 。 不僅如此 ， 正如上文所提到的 ， 氟西汀還具有較強的靶點選擇性 ， 這意味著 ， 氟西汀在抑制5-HT再攝取的同時 ， 不會干擾其他神經遞質的正常功能 。
為了發明治抑郁癥的良藥，研究者沒少抑郁
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為了發明治抑郁癥的良藥，研究者沒少抑郁
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圖4.改造過程中系列化合物的構效關系
重建動物模型
誰知 ， 與尼索西汀不同 ， 氟西汀在藥物誘導的小鼠體溫降低模型中竟然沒有顯示出活性！原來 ， 這一時期普遍采用的抗抑郁癥研究的動物模型是建立在早期三環類抗抑郁藥的基礎上的 ， 因而特別適用于抑制去甲腎上腺素（NA）再攝取類藥物 ， 但對氟西汀卻無法顯示出顯著的體內活性 。 當務之急 ， 研究者需要建立5-HT在體內的再攝取抑制模型 。
經過不斷摸索 ， Wong等科學家們建立了三種新的模型來評估氟西汀的抗抑郁活性 。 這三種動物模型分別是 ， 小鼠強迫游泳實驗(Forcedswimtest)；習得性無助模型(learninghelpless)和嗅球切除模型(Olfactorybulbectomy) 。 在這三種模型中 ， 氟西汀都表現出了良好的效果 ， 最終使大家認可了氟西汀 。 在此之后 ， 這三種模型得到了廣泛使用 。
臨床一波三折
最終 ， 1976年 ， 在動物體內的安全性實驗全部完成之后 ， 禮來公司向FDA提交了臨床研究申請 ， 首次對人服用氟西汀進行臨床實驗研究 。 一期臨床進展非常順利 ， 氟西汀表現出良好的臨床安全性 ， 很快就準備好進入第二階段：尋找治療抑郁癥患者的有效性指標 。
在當時 ， 禮來公司還有其他更靠前的候選藥物需要考察 ， 加之缺乏精神病學方面經驗豐富的臨床研究人員 ， 氟西汀的臨床二期試驗一度陷入僵局 。 在資源有限的情況下 ， 二期臨床一開始只能以一個相對小的規模進行 。 然而 ， 不幸的事再次發生了：在這一批小規模人群中 ， 氟西汀被發現無效！
這給整個項目組帶來了極大的打擊 。 好在 ， 研究小組經過分析之后 ， 認為試驗失敗可能要歸咎于志愿患者的類型——因為這批患者在先前的治療中對其他抗抑郁療法也沒有反應 。 大家振作精神 ， 繼續推進 ， 在另一群抑郁癥患者中重新開始試驗 ， 終于取得了良好的結果 。