JCR｜國內團隊開發納米藥物遞送載體，提高骨肉瘤化療靶向性和療效 _健康小知識

撰文|王威責編|周葉斌
骨肉瘤是兒童最常見的原發惡性骨腫瘤，約有40~50%患者術后可復發或發生遠處轉移，導致5年生存率低于30% 。阿霉素是目前骨肉瘤一線化療藥物之一，但是由于代謝速率快、低骨肉瘤親和性及高心臟毒性、骨髓抑制等毒副作用，限制了其臨床應用。如何提高阿霉素的瘤內富集，改善患者預后仍是目前兒童骨肉瘤臨床治療急需解決的難題。
【JCR｜國內團隊開發納米藥物遞送載體，提高骨肉瘤化療靶向性和療效】2022年8月31日，由蘇州大學和北京積水潭醫院聯合團隊發表于JournalofControlledRelease題為IL-11Rα-targetednanostrategyempowerschemotherapyofrelapsedandpatient-derivedosteosarcoma的文章，研究者利用骨肉瘤細胞高表達IL-11Rα受體的特性，制備合成了IL-11配體功能化的氧化還原反應敏感多聚體納米顆粒，該多聚體可包載阿霉素降低其副作用的同時，促進藥物的瘤內富集，為骨肉瘤的臨床化療提供了新的藥物遞送手段。

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近些年，研究者開發了多種納米藥物遞送系統提高化療藥物在骨肉瘤中的臨床療效，包括雙磷酸鹽、透明質酸、葉酸、多肽等，然而此類合成藥物往往無法特異親和骨肉瘤細胞。本研究發現骨肉瘤組織標本中腫瘤細胞膜表面高表達IL-11Rα受體，因此研究者通過酰胺加成反應將其配體IL-11連接至納米多聚物，自組裝合成了氧化還原敏感的阿霉素遞送載體IL11-PDox ，該多聚物顆粒尺寸小（33nm），穩定性強，藥物釋放可控。在非氧化還原環境下，藥物從多聚物中釋放量小于10% ，而在谷胱甘肽刺激下， 12小時可釋放約86%藥物總量。
此外，研究者發現IL11-PDox可增強骨肉瘤細胞內吞阿霉素。流式細胞術發現相比較于游離阿霉素， IL11-PDox組骨肉瘤細胞中阿霉素的內吞量顯著增高3.7倍。 CLSM成像更直觀地觀察到IL11-PDox組阿霉素在4小時內快速進入細胞，并由胞漿轉運入細胞核。
體外細胞實驗發現IL11-PDox具有更強的細胞毒性及抑制遷移能力。 MTT實驗發現IL11-PDox在骨肉瘤細胞中的IC50僅為0.05ug/ml ，而游離阿霉素的IC50是IL11-PDox的9.6倍；流式細胞實驗發現IL11-PDox誘導84.6%骨肉瘤細胞凋亡，而游離阿霉素僅為47.2%；此外IL11-PDox可更為顯著的抑制腫瘤細胞的克隆形成能力及細胞遷移能力。
隨后，為進一步探究IL11-PDox的體內有效性，研究者建立了3種小鼠骨肉瘤模型，包括骨肉瘤脛骨原位模型，骨肉瘤術后復發伴肺轉移模型及人源腫瘤異種移植（PDX）模型，基于3種模型研究者重點驗證了IL11-PDox的體內靶向性及抗腫瘤效果。
研究者發現IL11-PDox可靶向聚集于小鼠脛骨原位骨肉瘤，并顯著抑制其生長。 IL11-PDox尾靜脈注射4小時后觀察到阿霉素快速聚集至脛骨腫瘤部位，而體內其它各臟器分布極少；IL11-PDox有效抑制了腫瘤生長， 3/5的小鼠腫瘤在用藥30天時完全消失；同時， IL11-PDox降低了阿霉素的臟器毒副作用，中位生存時間顯著延長至74天。總體上較游離阿霉素均顯示出更強的優越性。

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IL11-PDox對裸鼠脛骨原位骨肉瘤的療效。 (A)工作流程：提前2天種植腫瘤細胞，分別在第0、3、6、12、18和24天用游離阿霉素Dox、聚合物包裹的阿霉素PDox和IL11-PDox治療小鼠(B）腫瘤生長曲線（C）第21天小鼠后腿的圖片(D）小鼠體重變化和（E）Kaplan-Meier生存曲線。
隨后研究者利用骨肉瘤術后復發小鼠模型，發現術后使用IL11-PDox顯著抑制骨肉瘤復發及肺轉移。相比于游離阿霉素僅限制術后早期的腫瘤生長，晚期腫瘤生長不受控制并多處肺轉移， IL11-PDox可完全抑制小鼠骨肉瘤原位復發，肺部組織及淋巴結內組織學也未觀察到腫瘤細胞；分子機制研究發現IL11-PDox可通過降低Bcl-2的表達促進凋亡，降低AKT的表達抑制增生，降低STAT3的磷酸化抑制腫瘤細胞轉移能力。