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SHIELD-1Ⅰ期研究數據令人鼓舞，新型多靶點MET抑制劑TPX-0022顯示巨大潛力( 二 )


安全性：TPX-0022總體耐受性良好 。 最常見的治療期間不良事件（TEAEs）為頭暈（64.8%） ， 可能是由于TRK抑制脫靶效應所致 。 在擬定的RP2D（40mgqd→40mgbid）下 ， 頭暈發生率為46.7％ ， 均為≤3級 。 TEAEs所致的停藥率為5.6% ， 藥物減量患者比例為38.9% 。 120mgqd劑量組出現2例劑量限制性毒性（DLTs） 。 無≥3級谷丙轉氨酶（ALT）/谷草轉氨酶（AST）升高的TEAEs發生 ， 也未出現任何級別的間質性肺?。↖LD）和肺炎 。
初步療效：可評估人群中 ， 32例MET-TKI初治患者里 ， 11例NSCLC治療持續時間為3.4~78.6+周 ， 在所有劑量水平中的客觀緩解率（ORR）為36% ， 均為部分緩解（PR）（4例） ， 臨床獲益率（CBR）為64%；其中7例NSCLC為RP2D及以上劑量 ， ORR和CBR分別為43%和71% 。 9例胃癌/胃食管結合部癌均為RP2D及以上劑量 ， 治療持續時間為4.4~68.1+周 ， ORR和CBR分別為33%（3例 ， 均為PR）和67% 。 12例其他類型腫瘤ORR和CBR分別為8%和67% 。
14例MET-TKI經治患者中 ， 13例為NSCLC、1例為肝癌 ， 中位經治線數為3線（1~6線） ， 其中36%的患者既往接受了≥5線的系統治療 ， 7例NSCLC患者為疾病穩定（SD）、達最佳總體緩解 。
可評估的MET-TKI初治NSCLC和胃癌/胃食管結合部癌患者中 ， 95%既往接受過化療和（或）免疫治療 。 7例獲得PR患者的緩解持續時間（DoR）為1.8個月~15個月 。 12例MET擴增患者中 ， 4例獲得PR ， 基因拷貝數（GCN）分別為7、12、14和25；8例未獲得緩解者GCN＜10的6例 ， 1例≥6 ， 1例＞13 。 2例MET突變NSCLC患者均獲得PR 。 見圖3 。
SHIELD-1Ⅰ期研究數據令人鼓舞，新型多靶點MET抑制劑TPX-0022顯示巨大潛力
文章圖片
圖3可評估的MET-TKI初治NSCLC和胃癌/胃食管結合部癌患者療效
研究結論
TPX-0022總體耐受性良好 ， 在MET-TKI初治的NSCLC和胃癌/胃食管結合部癌患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性 。 擬定的RP2D為40mgqd→40mgbid ， 劑量擴展隊列研究正在進行 。 根據美國食品藥品監督管理局（FDA）反饋意見 ， 就擬定的RP2D達成共識 ， 公司計劃將該研究修改為Ⅰ/Ⅱ期試驗 ， 并繼續進行多隊列Ⅱ期試驗 。
專家視角
01小靶點 ， 大需求：MET基因變異性腫瘤治療亟待滿足
【SHIELD-1Ⅰ期研究數據令人鼓舞，新型多靶點MET抑制劑TPX-0022顯示巨大潛力】MET是一種肝細胞生長因子（HGF）的酪氨酸激酶受體 。 MET基因變異包括點突變、擴增、融合、14號外顯子跳躍突變和HGF-MET自分泌環的形成等多種形式 ， 在多種惡性腫瘤中均存在 ， 既可作為腫瘤原發驅動基因 ， 也可是繼發驅動基因 。 以NSCLC為例 ， 在經表皮生長因子受體（EGFR）-TKI治療后獲得性耐藥的人群中 ， 約20%的患者存在MET基因擴增 。
雖然MET基因變異率總體不高 ， 但在多種腫瘤中均存在 ， 且在NSCLC、消化系統腫瘤（胃癌、結直腸癌、肝細胞癌）等全球和中國均高發的瘤種中患者基數并不小 。 MET驅動的異常信號和基因組改變與腫瘤患者不良預后相關 。 既往在NSCLC中已發現MET基因變異者對傳統的化療以及免疫治療等其他療法不敏感 ， 臨床獲益非常有限 。 因此 ， 總體而言 ， MET基因變異的腫瘤患者尚存在巨大的未被滿足的治療需求 。
多靶點 ， 大潛力：SHIELD-1研究數據令人鼓舞
TPX-0022這一針對MET及其相關信號通路SRC和CSF1R的多靶點TKI ， 從機制上能夠更強效地阻斷MET信號通路 ， 發揮抗腫瘤作用 。 且靶向抑制CSF1R還可調控腫瘤相關巨噬細胞（TAMs） ， 有利于抗腫瘤T細胞的免疫應答 ， 使TPX-0022具有與免疫治療協同增效的潛力 。 去年的AACR-NCI-EORTC會議中 ， SHIELD-1研究的初步數據以“最新突破”（Late-breaking）摘要形式公布 ， 足見其突破性的臨床價值和探索價值 。 基于在胃癌患者中表現出的良好耐受性和臨床活性 ， TPX-0022已于今年6月被FDA授予孤兒藥資格 ， 用于治療包括胃食管結合部腺癌在內的胃癌患者 ， 率先填補了該領域空白 。