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《科學》：萬年“殺手”如何成功躲避免疫反應，中國團隊揭開致命細菌的手段

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▎藥明康德內容團隊編輯
由結核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis）感染引起的結核病 ， 被稱為史上殺人最多的傳染病 。 即便到了21世紀 ， 結核病仍然威脅著全世界 。 據世界衛生組織報道 ， 2020年全球有近990萬新發結核病患者 ， 并有約151萬人因結核感染導致死亡 。 致病的結核菌還潛伏在更多人體內：全世界1/4的人口體內隱藏著活的結核菌 ， 一生中有5%~10%的可能性變成結核病人 。
盡管人體的免疫系統可以在抵抗結核菌感染入侵時發揮重要防御作用 ， 但結核病之所以難以消滅 ， 很重要的一個原因是：作為一種古老的細菌殺手 ， 結核菌已經發展出了大量在細胞內生存的策略 ， 能夠成功躲避宿主的免疫反應 ， 神不知鬼不覺地推動結核病的發生和發展 。 可以說 ， 結核菌和宿主之間存在著事關生死的長期博弈 。
今日 ， 國際權威學術期刊《科學》發表了一篇來自中國團隊的研究論文 ， 揭示了結核分枝桿菌通過抑制細胞焦亡（pyroptosis）逃脫免疫反應的一種新機制 。 這一發現可以提高人們對結核病發病機制的理解 ， 并且有望為防治結核病提供新的藥物靶標及干預策略 。 中國科學院微生物研究所的劉翠華研究員、汪靜項目研究員和北京師范大學的邱小波教授為共同通訊作者 。
《科學》：萬年“殺手”如何成功躲避免疫反應，中國團隊揭開致命細菌的手段
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“焦亡”是一種程序性細胞死亡形式 ， 在細菌侵入后 ， 宿主細胞通過焦亡釋放出胞內的一系列炎癥介質 ， 引起抗菌反應 。 焦亡過程的一個特征是炎癥小體（inflammasome）剪切和激活下游效應分子GSDMD ， 使剪切后產生的GSDMD-N聚集在質膜內側并產生孔洞 。 既往研究提示 ， 炎癥小體-細胞焦亡通路在宿主抵抗病原體感染過程中發揮重要作用 。
然而 ， 科學家們此次工作中證實結核菌卻能夠通過重塑宿主細胞的膜質組成 ， 逃逸這種免疫機制 。
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▲研究示意圖：結核分枝桿菌通過劫持泛素重塑宿主細胞的膜脂穩態 ， 進而抑制細胞焦亡（圖片來源：參考資料[1]）
為了鑒定出結核菌調控炎癥小體-細胞焦亡通路的關鍵效應蛋白 ， 研究人員首先對結核菌的整個基因組進行分析 ， 篩選結核菌產生的真核樣分泌蛋白 。 根據研究人員的預測 ， 這類真核樣分泌蛋白可以直接針對宿主細胞 。
在200多個預測的蛋白中 ， 研究人員鑒定出結核菌在感染期間分泌量最大的蛋白——磷酸酶PtpB是宿主炎癥小體-細胞焦亡通路的潛在抑制分子 。
進一步機制研究表明 ， PtpB在結核菌感染時可定位至宿主細胞質膜 ， 并依賴其磷酸酶活性作用于質膜上的磷脂酰肌醇-4-單磷酸（PI4P）及磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸（PI(4,5)P2） ， 從而抑制GSDMD-N在質膜上的聚集并阻止炎癥介質IL-1β和IL-18的釋放 。
研究人員注意到 ， PtpB雖然在細胞內有顯著的去磷酸化PI4P及PI(4,5)P2的功能 ， 但它在細胞外僅表現出有限的脂磷酸酶活性 。 結構生物學分析表明 ， PtpB的酶活中心（P-loop）被掩蓋在一個蓋狀的柔性雙螺旋結構（lid）內 ， 提示其磷酸酶活性可能受到動態調控 。
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▲PtpB與宿主泛素結合的互作界面（圖片來源：參考資料[1]）
結合之前的研究工作 ， 劉翠華研究團隊推斷 ， PtpB的磷酸酶活性可能受到宿主細胞中特定分子的調控 。 循著這一線索 ， 研究團隊發現 ， PtpB的磷酸酶活性需要與泛素結合 。 具體來說 ， PtpB依賴一個特殊的真核樣泛素結合模序（UIM-like） ， 通過疏水相互作用結合宿主泛素并被其激活 ， 進而去磷酸化PI4P和PI(4,5)P2 。