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淋巴瘤的聯合治療中，免疫檢查點抑制劑與誰聯合、何時聯合是重點所在

作者：天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤科 張婷婷 張會來
近年來，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑開啟了免疫治療新時代。然而，PD-L1在不同亞型淋巴瘤中表達差異較大，在各亞型中的療效也不盡相同。除cHL以外，PD-1/PD-L1抑制劑對于各類淋巴瘤亞型的ORR仍然有提升空間，聯合治療是未來的研究方向，但與誰聯合，何時聯合仍需進一步探索。
本屆CSCO會議期間，來自天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤科張會來教授，在淋巴瘤&白血病專場，以“免疫檢查點在淋巴瘤中的研究進展與思考”為題，闡述相關進展。
淋巴瘤的聯合治療中，免疫檢查點抑制劑與誰聯合、何時聯合是重點所在
文章插圖
天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤科 張會來教授
本文就PD-1/PD-L1抑制劑在各淋巴瘤亞型中不同治療時機的應用及未來研究方向做一概述。
免疫檢查點在淋巴瘤中不同治療時機的應用1. 在cHL中不同治療時機的應用
多項研究均探索了PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療在cHL二線治療中的療效以期更有效橋接至ASCT。結果顯示ORR均達到了100%；免疫聯合ICE和GVD方案的CR率分別為88%和95%，Nivo+DHAP方案CR率略低，為60%，可能的原因包括：①研究中有4例患者先前治療線數>2線，患者較前述研究更為難治；②DHAP方案中激素是否削弱了PD-1抑制劑的療效？BV-Nivo是高危R/R HL患者ASCT后一種有前景的鞏固治療方案，所有患者預估18個月PFS和OS可達95％和98％。有研究對PD-1/PD-L1抑制劑在cHL的一線治療中的應用進行了探索。結果顯示，在早期預后不良cHL中，Nivolumab無論是同時（4×NivoAVD）還是序貫（4×Nivo+2× Nivo AVD+2×AVD）給藥，均顯示較高的有效率，2年預估PFS分別為100%和98%；2年預估OS均達100%。Nivolumab聯合AVD治療新診斷cHL的II期臨床試驗顯示出較高的療效和較好的安全性；一項Nivo+AVD vs. BV+AVD治療新診斷晚期cHL的3期臨床試驗正在進行。傳統治療模式治療cHL已取得較高的治愈率，PD-1/PD-L1抑制劑在一線治療中的應用仍需進一步探索，以尋求最佳治療人群，獲得最佳療效。
2. 在B-NHL中不同治療時機的應用
【淋巴瘤的聯合治療中，免疫檢查點抑制劑與誰聯合、何時聯合是重點所在】PD-1/PD-L1抑制劑聯合BV或AVD方案在R/R PMBCL中取得不錯療效。但除PMBCL外，PD-1/PD-L1抑制劑在B-NHL中療效整體不盡如人意。有研究顯示PD-1/PD-L1抑制劑對CAR-T后進展/復發的DLBCL仍然有效（5例CAR-T治療后失敗患者采用PD-1抑制劑治療，2例CR，1例PR，2例無效）。腫瘤細胞表面可表達PD-L1，抑制CART細胞活性，是CART失敗的原因之一。PD-1/PD-L1抑制劑與CART配合的最佳時機還有待進一步探索。CheckMate 140研究顯示Nivolumab單藥治療R/R FL患者的療效非常有限，ORR僅為4%（4/92），中位PFS為2.2個月。然而，Nivolumab “免疫啟動”，序貫Nivolumab & Rituximab 一線治療FL顯示出較高的ORR（92%，36/39）及CR率（54%，21/39），且毒性較低，或許可作為FL一線化療的替代選擇。
3. 在T-NHL中不同治療時機的應用
PD-1/PD-L1抑制劑單藥在R/R PTCL中抗腫瘤活性一般，ORR為17-36.3%，CR率為0-27%，中位無進展生存期2.5-3.2個月。表觀遺傳藥物可增加腫瘤相關抗原和MHC分子表達；增加抗原呈遞細胞的產生；增強T細胞向腫瘤微環境遷移；還可以靶向表觀調控因子，恢復T細胞激活。因此，表觀遺傳調節藥物與PD-1/PD-L1抑制劑聯合具有協同作用，可提高療效。一項信迪利單抗+西達本胺治療R/R ENKTL的研究顯示，在36例可評估患者中，16例（44.4％）達到CR，5例（13.9％）達到PR；中位起效時間為 6.0周（5.0～12.4）；預計1年OS率為79.1％，1年PFS率為66.0％；CR/PR患者的OS和PFS明顯優于SD/PD患者。另一項Pembrolizumab +羅米地辛治療R/R TCL的研究顯示，ORR可達50%，CR率達40%；此外，CR患者的PD-L1表達高于PR或SD的患者。