協和神經腫瘤周刊
神外前沿

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原文鏈接：https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00599-X
【編譯者按】
膠質母細胞瘤(GBM)是最常見的原發性腦部惡性腫瘤 ， 具有局部侵襲性和普遍的復發性 ， 盡管采用了常規的手術、放療和化療 ， 預后仍不佳 。
對流增強給藥(convection-enhanceddelivery,CED)是一種局部藥物輸注的方法 ， 通過手術植入的導管連接到微灌注泵 ， 將高濃度的藥物直接送入大腦 。 由于這種給藥方式避開了血腦屏障的限制 ， 避免了全身性的毒性作用 ， 與大部分通過擴散驅動的全身性給藥方法（如口服或靜脈給藥）相比 ， 具有較大的藥代動力學優勢 。
拓撲替康(topotecan)是一種拓撲異構酶抑制劑 ， 能有效殺死增殖的膠質瘤細胞 ， 但由于全身毒性作用和血腦屏障穿透力不足 ， 在臨床無法作為全身性化療藥物使用 。 CED可以有效解決上述問題 ， 使拓撲替康治療復發膠母成為可能 。 此前 ， Kaiser等人已證明 ， 使用CED給藥治療膠質母細胞瘤的化療藥物中 ， 拓撲替康的治療效果和安全性最高[2] 。
迄今為止 ， CED的應用僅限于有限持續時間的單次治療 。 一項CED輸送拓撲替康的I期臨床試驗納入了16名復發多形性膠質母細胞瘤患者 ， 結果顯示暫時性的腫瘤縮小[3] ， 提示需要多次重復注射 。 這是由于和大多數化療藥物一樣 ， 拓撲替康僅對處于S期的腫瘤細胞具有細胞毒性 。 一項臨床前研究顯示 ， 當延長膠質瘤荷瘤大鼠的局部藥物輸送時間時 ， 生存率會有所提高 。
為解決此問題 ， Spinazzi等設計了一種皮下植入的導管-泵系統 ， 能夠將拓撲替康以脈沖形式進行長程、反復給藥 。 動物試驗顯示長程CED可使得藥物高濃度穩定分布 ， 而不表現出毒副作用 。 此外 ， 在輸液中加入釓被證明是安全的 ， 可以用于治療過程中的長期影像監測 。
此項發表在TheLancetOncology上的研究是長程CED輸送拓撲替康的首次人體試驗結果 。 本研究是一項單中心、開放標簽的單臂1b期臨床試驗(NCT03154996) ， 初步證明了長程對流增強輸送拓撲替康治療復發性膠質母細胞瘤的安全性和有效性 。
研究方法
患者入選標準
18歲以上 ， 膠質瘤手術、放化療后出現影像學進展 ， 組織學證實單發rGBM ， Karnofsky評分>=70 。
治療方案
將導管以立體定向方式植入腫瘤浸潤的腦組織 ， 并與腹部皮下植入的輸注泵連接 。 輸注泵以200μL/h的速度輸送濃度為146μM的拓撲替康48h ， 共輸注4次 ， 每兩次輸注間有5-7天的洗脫期 。 在第4次輸注后 ， 移除輸注泵并行腫瘤切除 。
應答評估
主要終點：嚴重不良事件(SAE)
次要終點：藥物穩定分布體積 ， 腦實質內拓撲替康濃度與MRI增強強度的相關性 ， 無進展生存期(PFS),總生存期(OS)
試驗結果
患者特點
在2018年1月22日至2019年7月8日期間 ， 共有6名患者納入研究 。 1人因治療前活檢不支持復發出組 ， 其余5人基線信息如下(表1) 。

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表1患者基線信息
有效性評價
對治療前后取得的活檢組織樣本進行分析 ， 結果顯示拓撲替康顯著抑制了腫瘤細胞增殖 。
以入組為起點 ， 中位總生存期(mOS)為12個月(IQR10-17) ， 以初始診斷為起點 ， 則中位總生存期(mOS)為23個月(21-28) 。 從泵移植開始 ， 中位隨訪時間為12個月(10-17) 。 全部5名患者(100%)均因腫瘤進展死亡 ， 無治療相關死亡事件 。
毒性評價
【快訊 | 首次臨床試驗結果公布 長程CED輸送拓撲替康治療腦膠質瘤