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Nature：解析精準的神經環路——腦啡肽使我們餓的時候吃得更多

阿片及阿片類物質的成癮性導致嚴重的藥物濫用 。 多種阿片類物質和內源性阿片樣肽通過激活中腦邊緣環路中的mu阿片樣肽受體（MOPR）介導獎賞相關行為 ， 其中包括伏隔核內側殼（mNAcSh）這一腦區 。 已有研究表明mNAcSh中MOPR的激活可導致獎賞相關行為 ， 但由于研究方法的限制 ， 內源性阿片樣肽的獎賞相關環路和細胞機制仍存在大量未知 。
華盛頓大學成癮、疼痛和情感神經生物學研究中心的MichaelBruchas團隊于2021年10月13日在Naure發表研究論文：Anendogenousopioidcircuitdeterminesstate-dependentrewardconsumption ， 揭示了mNAcSh中釋放的腦啡肽通過激活中縫背核（DRN）投射到mNAcSh神經末梢上的MOPR ， 使小鼠在食物剝奪后吃得更多 。
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首先 ， 研究人員向mNAcSh中注射MOPR選擇性拮抗劑CTAP ， 發現CTAP降低了食物剝奪后的進食增加 。 并且全身敲除Oprm1小鼠的進食增加行為被完全拮抗 。
【Nature：解析精準的神經環路——腦啡肽使我們餓的時候吃得更多】為了明確是哪一類神經元表達的MOPR參與進食增加 ， 研究人員敲除了Pdyn+或Penk+神經元中的Oprm1 ， 發現只有Penk+神經元中Oprm1的缺失導致進食增加的減少 。 但是 ， 研究人員敲除mNAcSh神經元的Oprm1后卻發現進食增加的行為沒有被抑制 ， 而逆行敲除投射到mNAcSh的神經元的Oprm1后進食增加的行為被抑制（圖.1f） 。
以上結果說明投射到mNAcSh的、表達Penk和Oprm1的神經元對于進食增加行為是必要的 。
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圖1：mNAcSh中的MOPR對于進食增加是必要的
a.食物剝奪后進食增加 。 b-c.mNAcSh中注射CTAP或Oprm1敲除抑制進食增加行為 。 d-e.選擇性敲除Penk+細胞的Oprm1降低了進食增加行為 。 f.敲除mNAcSh中的Oprm1沒有降低進食增加 ， 而逆行敲除投射到mNAcSh的神經元的Oprm1降低了進食增加行為 。
進一步 ， 研究人員通過逆行標記投射到mNAcSh的Penk+神經元鎖定了DRN旁側（LDRN）這一腦區 。 熒光原位雜交顯示LDRN中Penk+神經元有一半同時表達Oprm1 。
對LDRNPenk->mNAcSh神經元末梢進行在體鈣成像記錄顯示在食物/水剝奪后的進食行為中 ， 鈣信號顯著降低 ， 并可被納洛酮拮抗 ， 說明該投射神經元的神經末梢的鈣信號降低具有MOPR依賴性 。
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圖2：LDRNPenk->mNAcSh神經元呈現阿片肽依賴性
a.逆行標記投射到mNAcSh的Penk+神經元 ， 發現LDRN神經元被標記 。 b-c.LDRNPenk有一半表達Oprm1 。 d-g.在體鈣信號顯示DRNPenk->mNAcSh神經元的末梢鈣信號 ， 水剝奪后舔水嘴時降低的鈣信號可被納洛酮拮抗 。
在條件性敲除Penk+神經元中的MOPR后再恢復LDRNPenk神經元中的MOPR表達 ， 使進食增加行為被恢復 。 更加細致地 ， 研究人員在LDRNPenk->mNAcSh神經元上表達光激活的opto-MOPR嵌合受體 ， 在mNAcSh中光激活末梢上的MOPR受體 ， 原本被納洛酮拮抗的進食增加行為被恢復 。
以上結果綜合說明LDRNPenk->mNAcSh神經元末梢上的MOPR對于進食增加行為是充分且必要的 。
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圖3：LDRNPenk->mNAcSh神經元MOPR的激活對于進食增加行為是充分的
a-e.恢復LDRNPenk的MOPR表達 ， 恢復了進食增加行為和嗎啡的條件位置偏愛 。 f-h.納洛酮能降低水剝奪后舔水嘴增加行為 。 利用opto-MOR光激活DRNPenk->mNAcSh的神經末梢上的MOPR能拮抗納洛酮導致的舔水嘴次數降低 。
那么 ， 是什么配體激活了LDRNPenk->mNAcSh神經元末梢上的MOPR？該配體又來源于什么細胞？研究人員利用半胱天冬酶損毀mNAcShPenk神經元、DREADDGi抑制mNAcShPenk神經元 ， 發現進食增加行為被顯著抑制；用DREADDGq激活mNAcShPenk神經元 ， 發現進食增加行為被顯著增加 。