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渤健反義寡核苷酸藥物治療ALS關鍵III期研究失敗

10月17日 ， Biogen（渤?。┕剂朔戳x藥物tofersen(BIIB067)用于治療超氧化物歧化酶1(SOD1)基因突變肌萎縮側索硬化癥(ALS)患者的關鍵III期VALOR研究結果 。 結果顯示 ， 沒有達到研究主要終點 ， 進展較快人群中修訂版肌萎縮側索硬化功能評定量表(ALSFRS-R)評分從基線到第28周變化不具有顯著統計學差異（差異：1.2；p=0.97） 。 但在生物活性和臨床功能的多項次要和探索性測量中看到了有利于tofersen的趨勢 。
渤健反義寡核苷酸藥物治療ALS關鍵III期研究失敗
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ALS是一種進行性神經退行性疾病 ， 平均死亡時間為三至五年 ， 最常見的死因是呼吸衰竭 。 SOD1-ALS是ALS的一種罕見的遺傳性形式 ， 僅占全球約16.8萬ALS病例的2% 。 目前 ， 沒有針對ALS的基因靶向療法獲批 。
Tofersen是一款反義療法 ， 通過與SOD1mRNA結合 ， 使其被RNase-H降解 ， 減少SOD1蛋白的合成 。
渤健反義寡核苷酸藥物治療ALS關鍵III期研究失敗
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VALOR是一項為期28周的III期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 ， 旨在評估tofersen100mg治療SOD1突變ALS成人患者的療效、安全性、耐受性、藥效學和生物標志物效應 。 研究共有108名受試者入組(72名接受tofersen100mg,36名接受安慰劑) 。 其中60名受試者符合研究方案定義的疾病快速進展預后富集標準 ， 并構成主要分析人群（快速進展人群） 。 48名受試者不符合預后富集標準 ， 屬于“進展緩慢”人群 。
渤健反義寡核苷酸藥物治療ALS關鍵III期研究失敗
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在第一個關鍵次要終點腦脊液總SOD1蛋白(靶點相關標記物)變化上 ， tofersen組和安慰劑組在進展較快和較慢人群中的差異分別為38%和26% 。 在第二個關鍵次要終點血漿神經絲輕鏈(NfL)（神經元退行性變的一個潛在標志）變化上 ， tofersen組和安慰劑組在進展較快和進較慢人群中的差異分別為67%和48% 。
【渤健反義寡核苷酸藥物治療ALS關鍵III期研究失敗】此外 ， VALOR研究及其正在進行的開放標簽擴展研究(OLE)預先指定的數據的集合增強了這些發現 ， 表明早期啟用tofersen可使SOD1-ALS患者在運動功能、呼吸功能、肌肉力量和生活質量等多項指標上的下降更少 。
在安全性方面 ， VALOR和OLE研究的大多數不良事件為輕中度 ， 包括操作性疼痛、頭痛、四肢疼痛、跌倒和背痛 。
渤健表示正積極與世界各地的監管機構、醫學界、患者倡導團體和其他關鍵利益關方合作 ， 以確定潛在下一步行動 。
“VALOR研究的結果令人鼓舞 ， 因為它顯示SOD1蛋白減少、神經絲減少 ， 以及多個關鍵終點的陽性信號 ， 包括對SOD1-ALS患者日常生活重要方面的測量 。 ”VALOR首席研究員、圣路易斯華盛頓大學醫學院ALS中心主任TimothyMiller醫學博士說 ， “對于ALS社區來說 ， 等待新的治療選擇漫長而艱難 ， 我們為在這個難以治療的疾病領域取得這一重要的研究進展感到高興 。 ”