“惡心-嘔吐”反應是遭遇病原入侵后人體產生的一類自我保護的防御反應 ， 對生存有著極為重要的意義 。
2022年11月1日 ， 北京生命科學研究所曹鵬實驗室在Cell期刊發表了題為：Thegut-to-brainaxisfortoxin-induceddefensiveresponses的研究論文 。
該研究建立了以小鼠為動物模型研究“惡心-嘔吐”反應的新范式 ， 初步揭示了大腦感知病原入侵啟動“惡心-嘔吐”反應的分子細胞和神經環路機制 。

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在這項研究中 ， 曹鵬團隊系統地開展了“惡心-嘔吐”反應的神經生物學機制研究（圖1） 。 首先,他們應用金黃色葡萄球菌產生的腸毒素（Staphylococcalenterotoxin）建立了小鼠食物中毒的研究范式 。 他們驚奇地發現 ， 攝入腸毒素的小鼠雖然不能嘔吐（vomiting） ， 但能表現出“大張嘴”的干嘔行為（retching-likebehavior） 。
攝入的腸毒素也能引起小鼠類似“惡心”的厭惡性情緒 ， 從而形成對含有腸毒素的飲料的條件性味覺回避（conditionedflavoravoidance） 。 因此 ， 小鼠的條件性味覺回避和干嘔行為分別模擬了人類食物中毒后引發的“惡心”和“嘔吐”防御反應 ， 可作為小鼠食物中毒的研究范式 。

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圖1：大腦感知毒素并啟動“惡心-嘔吐”反應的神經生物學機制
在腸道上皮中 ， 存在著一類被稱為“腸嗜鉻細胞（enterochromaffincell）”的腸道內分泌細胞 。 應用新建立的食物中毒研究范式 ， 曹鵬團隊發現腸嗜鉻細胞在“惡心-嘔吐”反應中扮演重要角色 ， 可能是幫助大腦感知病原入侵的“情報員” 。 這類細胞合成了占機體90%的五羥色胺（5-HT） 。 當胃腸道遭受腸毒素入侵后 ， 這類細胞可能被激活并大量釋放五羥色胺 。 當敲除腸嗜鉻細胞中合成五羥色胺的限速酶基因Tph1后 ， 腸毒素引發的“惡心-嘔吐”反應大大下降 。

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在腸嗜鉻細胞周圍分布著表達五羥色胺3型受體基因（Htr3a+）的迷走神經感覺末梢 ， 通過響應五羥色胺來接收病原入侵的重要情報 。 這一情報通過迷走神經傳送到腦干孤束核 ， 被一群表達速激肽基因（Tac1+）的神經元接收到 。 研究者通過光遺傳學和化學遺傳學的方法激活這些孤束核Tac1+神經元 ， 可以直接引發小鼠的干嘔行為和條件性味覺回避 。 而失活這些神經元 ， 或敲除Tac1基因 ， 可以阻止病原入侵引發的干嘔行為和條件性味覺回避 。
有趣的是 ， 這些孤束核Tac1+神經元兵分兩路 ， 一方面激活腦橋中的厭惡中樞（parabrachialnucleus） ， 產生與“惡心”相關的厭惡性情緒；另一方面激活延髓的呼吸中樞（ventralrespiratorygroup） ， 可能通過調節其中負責膈肌和腹肌同時收縮的“干嘔”神經元引發干嘔的運動行為 。
曹鵬團隊進一步深入研究 ， 發現這些分子細胞和神經環路機制也參與了化療藥物（doxorubicin）引發的“惡心-嘔吐”副作用 。 這一發現暗示 ， 化療藥物引發的“惡心-嘔吐”副作用 ， 可能是通過綁架進化上保守的“食物中毒”機制得以實現 。 審稿人認為 ， 這一成果開辟了“惡心-嘔吐”反應的分子細胞機制和神經環路機制研究的新方向 ， 有望為發展新型化療止吐藥提供新的靶點 。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.10.001
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【有望改善化療止吐藥！Cell：揭示大腦啟動「惡心-嘔吐」反應的神經生物學機制】責任編輯：

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