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穩定性同位素示蹤技術研究進展及其在糖脂代謝研究中的應用( 二 )


2.2 脂代謝異常相關機理的研究：穩定性同位素可以追蹤不同階段脂質合成、脂肪分解、脂肪酸氧化的變化 。在肥胖伴有2型糖尿病患者與單純肥胖患者的比較中發現 ， 前者胰島素抑制脂肪分解作用明顯受損[13] 。McQuaid等[14]用U-13C標記棕櫚酸、亞麻油酸、油酸示蹤 ， 在腹型肥胖和體型偏瘦的正常人中比較發現 ， 肥胖患者脂肪組織量增多 ， 而其脂肪組織儲存脂肪的能力則明顯下降 。從而進一步導致血漿FFA水平明顯增加和異位脂肪沉積 。目前認為腹部脂肪堆積引起局部性糖皮質激素增多進一步加重脂毒性和胰島素抵抗 。Basu等[15]在正常人中肝靜脈中注射[9,11,12,12-2H4]氫化可的松(D4-氫化可的松) ， 可的松通過11β羥類固醇脫氫酶1型途徑生成氫化可的松 ， 發現內臟氫化可的松的產生和身體其余部分產生量基本相當 。然而肥胖患者（不管是否伴有2型糖尿?。┢鋬扰K氫化可的松產生量明顯增加[16] 。
2.3 糖尿病治療相關藥物的研究評價：穩定性同位素示蹤技術的研究方法可用于評價藥物對糖尿病的作用 ， 包括藥物的治療效果、時間和劑量效應及分析患者服藥前后的生化指標等方面 。曾有研究者[17]應用穩定性同位素示綜技術發現2型糖尿病的治療藥物噻唑烷二酮類藥物 ， 在服用后期 ， 由于骨吸收加快及骨形成減緩 ， 可引起骨質疏松癥 ， 使患者骨折的風險增加 。Mayo 實驗室研究發現[18]老年患者中應用脫氫表雄酮替代治療2年 ， 并不能改善胰島素分泌、肝胰島素清除和餐后糖代謝異常 。我們課題組應用穩定性同位素示蹤技術發現應用GLP-1激動劑干預糖尿病大鼠其糖脂代謝的改變 ， 相關研究結果已整理待發表 。
3 本課題組應用穩定性同位素示蹤技術研究糖脂代謝的成果及科研方向
本課題組成功制作糖尿病大鼠、多囊卵巢綜合癥大鼠及低雄激素大鼠的穩定性同位素示蹤技術模型 。在多囊卵巢綜合癥大鼠中[19] ， 應用1,2,3-13C葡萄糖、U-13C甘油、6,6-2H葡萄糖示蹤 ， 發現雄激素或高脂誘導的多囊卵巢大鼠雖然血糖水平較正常組無明顯差異 ， 但血漿胰島素濃度明顯增高 ， 同時應用雄激素及飲食高脂誘導的大鼠胰島素抵抗尤其明顯 。卵巢呈多囊表現 ， 血脂升高 ， 無明顯發情期 ， 血漿中葡萄糖出現率和糖異生明顯升高 。
下一個課題擬采用高脂誘導肥胖大鼠模型 ， 在大鼠肥胖形成過程的不同階段 ， 進行動態的血糖、血脂代謝的狀態研究：（1）用穩定性同位素示蹤劑來研究高脂喂養的肥胖大鼠葡萄糖代謝紊亂發生過程中腸道葡萄糖吸收率、肝臟葡萄糖輸出率、組織的葡萄糖攝取率變化程度及可能的時間順序 ， 以及三者對糖代謝紊亂的貢獻程度 ， 闡述肥胖時糖代謝紊亂的機制；（2）探討高脂誘導肥胖大鼠在肥胖不同階段脂質合成、脂肪分解、脂肪酸氧化的變化 ， 了解肥胖大鼠脂質代謝紊亂的發病機理；（3）以三碳糖（Pyruvate,Glycerol即甘油等）作為前體的新葡萄糖的合成 ， 研究形成糖異生的途徑 ， 探討脂代謝紊亂對糖代謝的影響 。
參考文獻：
[1] Wolfe RR, Chinkes DL.Isotope tracers in metabolic research: principles and practice of kinetic analysis.New Jersey: John Wiley ＆Sons Press,2004.
[2] Hiller K, Metallo CM, Kelleher JK, et al. Nontargeted elucidation of metabolic pathways using stable-isotope tracers and mass spectrometry. Anal Chem, 2010, 82 :6621-6628.