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西利|CCR：早發現這個標志物，就知道為啥有些ER+乳腺癌用不對藥了！

雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌是最常見的乳腺癌類型 ， 分別占50歲以下和50歲及以上女性乳腺癌病例總數的65%和75%[1] 。 雖然內分泌治療已經讓這類乳腺癌患者的預后有了顯著改善 ， 但是很多患者還是會因為耐藥導致的治療失敗而死亡 。
在過去的20年中 ， 對于晚期ER+患者 ， CDK4/6抑制劑為改善她們的預后提供了非常大的幫助 ， 與單獨使用內分泌治療相比 ， CDK4/6抑制劑哌柏西利、利柏西利或阿貝西利聯合芳香化酶抑制劑或氟維司群均表現出了無進展生存期 ， 以及總生存期的顯著獲益 。
不過 ， 聯合治療也同樣有可能耐藥 ， 而判斷耐藥的生物標志物目前還沒有被確定 。
最近發表在《臨床癌癥研究》雜志上的研究[2]表明 ， 高CCNE1水平是哌柏西利+來曲唑聯合治療耐藥的生物標志物 。

西利|CCR：早發現這個標志物，就知道為啥有些ER+乳腺癌用不對藥了！
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在此前規模最大的、探究芳香化酶抑制劑和CDK4/6抑制劑的新輔助治療的PALLET試驗中 ， 研究人員發現 ， 哌柏西利+來曲唑聯合治療相比來曲唑單藥 ， 對由細胞增殖標志物Ki67評估的癌細胞增殖表現出了更強的抑制作用[3] 。
這次 ， 研究人員利用PALLET試驗中患者的腫瘤樣本評估了Ki67抑制與治療前后一系列參與內分泌和細胞周期信號的分子表達水平之間的關系 ， 希望能夠從中找到合適的耐藥標志物 。
根據此前哌柏西利+阿那曲唑的研究[4]的結果 ， 研究人員將實現 完全的細胞周期阻滯（CCCA ， Ki67＜2.7%）作為療效終點 。 除了Ki67 ， 其他參與評估的分子包括裂解型PARP（c-PARP ， 細胞凋亡標志物） ， ER、孕激素受體（PgR）、CCND1（CDK4/6活性標志物）、CCNE1（CDK4/6下游分子 ， 可獨立于CCND1和CDK4/6增強細胞周期）和RB1（細胞周期負調節因子） 。
試驗納入的ER+乳腺癌患者中有70%為PgR+ ， 近3/4為中等組織病理學分級 ， 24%為小葉型 ， 70%為導管型 。
在治療14周時未達到CCCA的患者中 ， 腫瘤樣本Ki67總體較高 ， 但這對治療沒有顯著的影響（p=0.51） 。 c-PARP的水平與基線Ki67水平顯著相關 ， 在聯合治療組中 ， c-PARP基線水平與CCCA發生率之間關聯顯著 ， 但在來曲唑單藥組中則沒有關聯 。 同樣的情況也發生在ER中 ， PgR的情況與ER剛好相反 。
在總的患者群體中 ， RB1和CCND1的水平均與CCCA無關 ， 但在聯合治療組中 ， 基線高水平CCND1的患者更可能達到CCCA 。
聯合治療組的患者中 ， 沒有達到CCCA的基線時CCNE1中位水平是達到CCCA的3倍多（p=0.002） ， 來曲唑單藥組中差距縮小到1.8倍 。

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在校正了其他所有生物標志物后 ， CCCA只與基線Ki67和CCNE1的水平存在顯著相關性 。
來曲唑單藥治療和哌柏西利+來曲唑聯合治療均對CCNE1有抑制作用 ， 研究人員猜想 ， 這種抑制作用可能因是否達到CCCA而變化 。 他們發現 ， 來曲唑單藥組14周時達到CCCA的患者CCNE1水平中位下降了82% ， 而沒有達到CCCA的下降為0% 。 在聯合治療組中 ， CCNE1水平下降的比例分別為51%和0% 。
因此 ， 無論是來曲唑單藥治療還是哌柏西利+來曲唑聯合治療 ，對治療反應差的患者在基線和治療14周后均有較高的CCNE1水平 。
這一結果與在MCF7細胞（一種人乳腺癌細胞系）中發現的高水平CCNE1與獲得性哌柏西利耐藥性的關聯[5]相一致 。

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除此之外 ， 在晚期乳腺癌患者中進行的PALOMA3試驗[6]中 ， CCNE1轉錄水平高于中位值也可以預測對氟維司群+哌柏西利治療反應較差 。 另一項試驗[7]則發現 ， 使用利柏西利+內分泌治療的晚期ER+HER2-患者 ， CCNE1水平在基底細胞型腫瘤中最高 ， 這也是唯一一個沒有從加入瑞柏西利的治療中獲益的亞組 。