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免疫聯合策略在食管癌治療中的進展與意義( 二 )

健康知識養生常識


劑量限制毒性（DLT）和安全性：
在第1周期未觀察到DLT 。
最常見的治療相關不良事件（TRAE ， 所有級別 ， 3級）為高磷血癥（91% ， 27%）、惡心（36% ， 0%）和腹瀉（27% ， 0%） 。 未發生4級或5級TRAE 。 未因TRAE跳過或延遲帕博利珠單抗給藥 ， 36%的患者因TRAE中斷Futibatinib給藥 。
免疫聯合策略在食管癌治療中的進展與意義
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擴展階段：
隊列A客觀緩解率（ORR）為44% ， 疾病控制率（DCR）為78% ， 中位至緩解時間（TTR）為60天（35~74天）；
隊列BORR為20% ， DCR為60% ， 中位TTR為34天（32~35天） 。
該中期分析中觀察到的腫瘤活性符合第1階段的決策標準 ， 因此 ， 隊列A和B的患者將繼續進行至擴展階段的第2階段 。
免疫聯合策略在食管癌治療中的進展與意義
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結論：
1．在晚期或轉移性實體瘤患者中 ， Futibatinib+帕博利珠單抗聯合治療可耐受且可行 。
2.研究的可行性階段未觀察到DLT ， 將Futibatinib20mgQD+帕博利珠單抗200mgQ3W確定為推薦劑量 。
3.在ICI初治和ICI難治性晚期或轉移性食管癌患者中均觀察到初步的抗腫瘤活性；且無論組織學（鱗癌或腺癌）如何 ， 均可觀察到腫瘤緩解 。
專家點評
食管癌是全球最常見的惡性腫瘤之一 ， 2020年發病和死亡例數分別排第8和6位 。 近年來 ， 局部晚期可手術切除食管癌采用新輔助放化療序貫手術 ， 5年生存率可提高至47.0%~59.9%；局部晚期不可切除食管癌采用同期放化療 ， 5年生存期可達到26.0%~44.3% 。 但晚期轉移性食管癌 ， 采用單純的聯合化療 ， 5年生存率僅為5.2% ， 預后極差 。 免疫治療時代 ， 免疫檢查點抑制劑在晚期轉移性食管癌中取得令人矚目的療效 。 食管癌二線及以上治療使用PD-1抑制劑已經成為推薦選擇 ， 但PD-1單抗單藥用于晚期食管癌二線治療的有效率僅為16.7%~20.3% ， 中位生存期為8.2~10.9個月 ， 對比標準化療降低約22%~30%的死亡風險 。 成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑可通過直接作用于癌細胞或通過改變腫瘤微環境提高ICIs治療的敏感 ， 臨床前小鼠動物模型實驗亦證實lCls與FGFR抑制劑聯合給藥可增強抗腫瘤免疫治療效果并改善生存率；抗癌管家-康愛管家 ， 我們一起抗癌 ， 治愈癌癥不是夢 。 因此 ， 積極探索聯合使用FGFR抑制劑和lCls是潛在提高ICIs療效的新策略 。 Futibatinib（TAS-120）是一種口服、高選擇性、強效、不可逆的FGFR1-4抑制劑 ， 在各種FGFR突變細胞系和異種移植模型中顯示出顯著的臨床前抗腫瘤活性 。 既往在一項全球Ⅰ期劑量遞增/擴展研究（NCT02052778）和一項日本Ⅰ期研究（JapicCT-142552）中 ， Futibatinib在眾多伴有FGFR突變的晚期實體瘤患者中表現出可管理的安全性和抗腫瘤活性 ， 并將Futibatinib20mg每日一次（QD）確定為Ⅱ期試驗推薦劑量 。 一項FOENIX-CCA2的Ⅱ期研究進一步證實了Futibatinib在既往接受過治療的攜帶FGFR2融合/重排的晚期肝內膽管癌患者中的療效（ORR為41.7%）和安全性 ， 從而獲得了美國食品藥品監督管理局的突破性療法認定；基于這些結果 ， 在美國、歐盟和日本提交了Futibatinib的新藥申請 。 本項研究是開放標簽、多中心、非隨機Ⅰb期研究 ， 評估了Futibatinib聯合帕博利珠單抗用于日本晚期或轉移性實體瘤（包括食管癌） ， 本研究包括可行性階段（晚期/轉移性實體瘤患者）和擴展階段（基于既往ICl治療入組的2個食管癌隊列） ， 在食管癌患者中評價了該聯合方案的初步抗腫瘤活性 。 該研究中 ， 針對二線甚至更后線的難治食管癌患者 ， AB兩組分別達到了44%、20%的ORR ， 對比于既往的標準治療有效率 ， ORR有明顯提高；隊列A為ICIs初治的食管癌患者 ， Futibatinib聯合ICIs后將ORR提高至44% ， 尤其是在隊列B中 ， 既往接受過免疫治療進展的患者 ， 使用Futibatinib聯合ICIs的方式仍然獲得了20%的腫瘤緩解 ， 展示了該聯合治療方式的療效優勢 。 本研究在晚期或轉移性實體瘤患者中 ， Futibatinib聯合帕博利珠單抗方案耐受且可行 ， 且可行性階段未觀察到DLT ， 確定Futibatinib20mgQD+帕博利珠單抗200mgQ3W為推薦劑量 。 在ICIs初治和ICls難治性晚期或轉移性食管癌患者中均觀察到初步的抗腫瘤活性 ， 且無論組織學（鱗癌或腺癌）如何 ， 均觀察到腫瘤緩解 。 但本研究畢竟是Ⅰb期小樣本研究 ， 期待后續大樣本報道 。