免疫聯合策略在食管癌治療中的進展與意義( 三 ) _健康小知識

安羅替尼聯合PD-1抑制劑對比安羅替尼單藥二線及以上治療晚期食管鱗狀細胞癌療效和安全性：一項回顧性研究[2]
背景和目的：
【免疫聯合策略在食管癌治療中的進展與意義】1.CSCO指南推薦單用免疫抑制劑或者安羅替尼抗血管生成作為食管癌二線及以上治療。
2.血管內皮生長因子可以通過抑制DC的成熟、增強CD8+T細胞中抑制檢查點的表達，以及增加MDSC等抑制性細胞的表達產生抑制性環境。抗血管生成治療可以阻斷上述作用，改善腫瘤抑制性微環境，進而與免疫檢查點抑制劑產生協同作用機制。
3.本研究比較了安羅替尼抗血管生成與PD-1抑制劑聯合治療相較于單純安羅替尼治療，二線級以上線治療晚期ESCC ，在療效方面是否存在優勢，以及安全性的情況。
方法：
在2019年1月至2021年2月期間，回顧性分析了98例在河南腫瘤醫院接受安羅替尼+PD-1抑制劑或安羅替尼單藥治療作為二線及以上治療的晚期ESCC患者。
接受安羅替尼加PD-1抑制劑治療的患者分組為隊列A（n=48），而接受安羅替尼單藥治療的患者為隊列B（n=50）。主要終點為無進展生存期（PFS）。次要終點包括ORR、DCR和毒性。
結果：
數據收集至2021年5月1日，隊列A的中位隨訪時間為9.30個月（8.23~10.37個月），隊列B的中位隨訪時間為11.10個月（7.82~14.38個月）。
1.對于晚期ESCC患者，隊列A的PFS明顯優于隊列B：5.40個月vs.3.00個月， P<0.001 。

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2.兩組的ORR無顯著差異：23.9%vs10.4% ， P=0.082 。
隊列A的DCR明顯優于隊列B：71.7%vs.47.9% ， P=0.019 。

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3.安全性：兩組TRAE均以1~2級為主。
隊列A患者的1~2級甲狀腺功能減退率明顯高于對照組（P=0.034）。
兩組患者3~4級TRAE發生率相似（A組20.8% ， B組14% ， P=0.372）。
結論：
安羅替尼聯合PD-1抑制劑顯示出良好的生存結果，且相比于安羅替尼單藥治療有更高的DCR ，以及更高的ORR趨勢，且整體安全性可控。安羅替尼聯合PD-1抑制劑可作為晚期ESCC二線或以上線治療新選擇。
專家點評
PD-1抑制劑和安羅替尼都是CSCO食管癌指南中ESCC二線及以上治療推薦的標準治療方案。 PD-1抑制劑和安羅替尼二線治療晚期食管癌的代表性研究包括KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT、RATIONALE302、ORIENT-2和ALTER-1102等。雖然以上研究均達到其設定的統計學目標，單藥PD-1二線治療的mOS為7.2~10.9個月，但PFS普遍較低，僅為1.6~2.2個月；而安羅替尼二線治療ESCC ，其PFS為3.02月，顯著高于安慰劑組的1.41個月，但OS優勢不明顯，并沒有比安慰劑組顯著提高。
既往有研究表明，抗血管生成治療對于腫瘤微環境存在雙刃劍效應，即低劑量VEGFR阻滯劑，可促進腫瘤異常血管正常化，提高腫瘤血供量，改善腫瘤乏氧狀態，從而提高放化療及免疫治療療效；而高劑量VEGFR阻滯劑長期使用會過度抑制血管生成、造成乏氧狀態，導致抑制性免疫微環境。亦有研究提出安羅替尼對免疫微環境的正向促進作用與其劑量呈正相關。但安羅替尼和PD-1單抗聯合應用，其實際結果仍需通過實踐來佐證。該研究中聯合用藥組的PFS和DCR明顯優于單用安羅替尼組， ORR具有統計學差異的趨勢。這樣的結果，可能與兩種治療方式互相取長補短，安羅替尼彌補了PD-1單抗治療后PFS的劣勢，而PD-1單抗免疫治療的拖尾效應，又恰好補全安羅替尼治療后OS沒有優勢的短板，但仍需要該研究后續OS的隨訪結果。