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治療|乙肝在研新藥JNJ-3989，IIb期，第48周達到主要終點比例高達19.1%

JNJ-3989 ， 是箭頭制藥公司（Arrowhead Pharmaceuticals）與Janssen Pharmaceuticals合作正在開發的乙肝在研新藥 ， 2021年美肝會上 ， 研究人員介紹了這款小干擾RNA（siRNA）JNJ-3989和或衣殼組裝調節劑（CAM）JNJ-6379治療慢性乙肝病毒感染（CHB）的有效性和安全性：IIb期REEF-1研究結果 。

治療|乙肝在研新藥JNJ-3989，IIb期，第48周達到主要終點比例高達19.1%
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乙肝在研新藥JNJ-3989 ， IIb期 ， 第48周達到主要終點比例高達19.1%
一、JNJ-3989和JNJ-6379作用機理
JNJ-3989 ， 以往名為ARO-HBV ， 是由箭頭公司和強生旗下的楊森公司合作開發 ， 當JNJ-3989與其他直接抗病毒藥物聯合使用時 ， 考慮作為慢乙肝感染患者功能性治愈的潛在療法 。 JNJ-3989是一款采用皮下給藥的siRNA ， 旨在靶向所有乙肝病毒（HBV）RNA ， 從而減少所有病毒蛋白 。
JNJ-6379是一種衣殼組裝調節劑 ， 它的作用機理是通過誘導缺乏基因組物質的病毒衣殼形成 ， 從而抑制乙肝病毒復制 。 這項REEF-1研究評估了每月 (Q4W) s.c. 的有效性和安全性 。
【治療|乙肝在研新藥JNJ-3989，IIb期，第48周達到主要終點比例高達19.1%】二、IIb期試驗方法
注射JNJ-3989（40、100 和 200 毫克的 3 個劑量水平）和/或 250 毫克 QD 口服 JNJ-6379 與 QD 口服 核苷（酸）類似物（NA）聯合用于目前未治療 (CNT) 或病毒抑制 (VS) 的 乙肝e抗原（HBeAg）陽性患者或陰性慢性乙肝患者 。
在這項IIb期、多中心、主動對照研究中 ， 慢乙肝患者（N=470）被隨機（2:2:2:2:1:1）分為6個組 ， 并給藥48周雙盲PBO控制的治療期和48周的隨訪 (FU) 。 本研究主要終點是 ， 第48周時滿足核苷類藥物停藥標準（ALT <3x ULN、HBV DNA <LLOQ、HBeAg 陰性 [<LLOQ] 和 HBsAg <10 IU/mL）的患者比例 。 此處顯示了第 48 周的數據；將呈現第 72 周數據（FU 第 24 周） 。
來自：2021年美肝會 ， 可見JNJ-3989 200mg + NA組在第48周達到主要終點比例高達19.1%！對HBsAg調降最顯著

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三、IIb期REEF-1研究結果
在基線 (BL) 時 ， REEF-1 中的患者為 66% 男性、52% 白人、41% 亞洲人、70% HBeAg 陰性和 63% VS 。 達到主要終點的患者比例如圖所示 ， 其中 JNJ-3989 200mg + NA 組的比例最高（19.1%） 。
JNJ-3989 200mg + NA 組在第 44 周達到 乙肝表面抗原（HBsAg）水平 <10 IU/mL 的患者比例最高 (33%) ， 有72% 達到 <100 IU/mL 。 使用 JNJ-3989 200、100 和 40mg + NA二聯療法組合（具有劑量反應模式）和 JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA三聯用藥組合（–2.58、–2.09 、–1.50 和 –1.76 log10 IU/mL） ， 但不適用于 PBO 或 JNJ-6379 + NA（–0.22 和 –0.07 log10IU/mL）； <3%的患者達到 HBsAg消失 。
治療后 ， 乙肝核心相關抗原 (HBcrAg)、HBVRNA和 HBVDNA（目前未在 BL 治療的患者中）和HBeAg（在 HBeAg 陽性患者中）的水平下降；<1% 的患者達到 HBeAg 消失 。
在這項長期三聯用藥組合療法中 ， 所有方案通常都具有良好的耐受性和安全性；其中 ， 10例報告了 SAE（ALT耀斑和橫紋肌溶解）中 ， 有2例被認為與研究藥物有關 。 治療停藥率較低(所有組≤6.3%) 。

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四、核心結論梳理
本研究最終結論是 ， JNJ-3989表現出劑量依賴性反應 ， 在第48周達到主要終點的比例高達 19.1%！而反觀JNJ-6379 + NA組合為0% ， 安慰劑（PBO）+NA組為2.2% 。 采用JNJ-3989 200毫克 每月（Q4W）皮下注射（s.c.）+ 核苷類（NA）組合療法 ， 對乙肝表面抗原的調降效果最理想！
小番健康結語：這是一項 IIb期在研乙肝新藥組合臨床試驗 。 有我們熟悉的JNJ-3989 ， 它是一款基于RNAi的乙肝候選藥物 ， JNJ-6379是一款衣殼組裝調節劑 ， 研究人員比較了多種不同方案 ， 如JNJ-3989+核苷類、JNJ-3989+JNJ-6379+核苷類、JNJ-6379+核苷類以及安慰劑+核苷類 ， 對乙肝病毒各項標志物的影響 。