1. 首頁 > 生活雜燴 > 健康養生 > >

重組|與腫瘤相關的那些明星基因：前列腺癌之HRR

治療患者消息資訊損傷腫瘤包括前列腺癌基因同源重組明星仁東醫學胚系-PROfound

# 與腫瘤相關的那些明星基因 #
2020年 ， 美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準了兩款聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi）應用于治療攜帶同源重組修復（HRR）基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC） ， 標志著前列腺癌治療進入了精準靶向治療的新時代 。
作為仁東醫學“六周年全新企劃”的首期亮相 ， 今天就讓我們來聊聊HRR在前列腺癌中的那些事 。
｜前列腺癌之HRR｜
■ 什么是HRR？
■ HRR在前列腺癌中的臨床研究
■ 前列腺癌中獲批的PARPi及其伴隨診斷產品
■ HRR在前列腺癌中的指南推薦
01 什么是HRR？
細胞在正常代謝過程中因各種內、外因素均可能導致DNA損傷(DNA Damage Repair, DDR) ， 包括核苷酸切除修復（NER）、堿基切除修復（BER）、同源重組修復（HRR）、錯配修復（MMR）、單鏈損傷修復（SSB） 。 若細胞累積的DNA損傷得不到正確修復 ， 則可能引起基因突變、癌基因激活、抑癌基因失活等 ， 并引發細胞衰老、代謝等調控異常 ， 最終可能導致包括腫瘤在內的各種疾病 。 DNA保護機制使基因組免受環境因素或DNA代謝過程中自發產生的損傷破壞 ， 這個過程主要包括DNA單鏈和雙鏈斷裂損傷修復 。

重組|與腫瘤相關的那些明星基因：前列腺癌之HRR
文章圖片
DNA損傷修復機制
DNA同源重組修復（Homologous Recombination Repair, HRR）是DNA雙鏈損傷的核心修復方式之一 ， 其通過對DNA的同源鏈的重組 ， 完成對雙鏈損傷部位的修復 。 近年來越來越多的證據表明 ， HRR通路基因突變可能是多種類型腫瘤的主要誘因 ， 如BRCA1/2與乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌；RAD54與非霍奇金淋巴瘤；RECQL4與骨肉瘤和皮膚癌 。 HRR相關基因包括：BRCA1、BRCA2、ATM、BAP1、PALB2、MRE11、RAD50、RAD51等 。

重組|與腫瘤相關的那些明星基因：前列腺癌之HRR
文章圖片
同源重組修復機制
02 HRR在前列腺癌中的臨床研究
HRR基因在前列腺癌（PCa）患者中的廣泛存在 ， 為研究PCa靶向治療提供了重要的生物標志物：大約12%的mCRPC患者攜帶BRCA1/2基因突變；大約25%的mCRPC患者攜帶HRR基因突變 。
2015年《新英格蘭醫學雜志》發表的TOPARP-A研究結果首次顯示了PARPi在前列腺癌中的抗腫瘤活性-通過對HRR基因突變患者的PARP酶抑制達到“合成（協同）致死”的效應 。

重組|與腫瘤相關的那些明星基因：前列腺癌之HRR
文章圖片
PARP抑制劑在HRR缺陷細胞中的抗腫瘤機制-協同致死
隨后TRITON2、GALAHAD及TOPARP-B等多項Ⅱ期臨床試驗相繼發現攜帶DNA修復基因胚系和/或體系突變的mCRPC患者對PARPi敏感 ， 其中絕大多數患者攜帶HRR基因突變 。
進一步的Ⅲ期臨床試驗-PROfound發現BRCA和ATM突變患者能夠從奧拉帕利（Olaparib）治療中降低66%的影像學進展或死亡風險和31%的全因死亡風險 。 而在所有攜帶HRR突變的患者中 ， Olaparib同樣能夠降低51%的影像學進展或死亡風險和21%的全因死亡風險 。

重組|與腫瘤相關的那些明星基因：前列腺癌之HRR
文章圖片
（A）PROfound Ⅲ期臨床試驗；（B）主要終點：影像學無進展生存期（rPFS）；（C）次要終點：總生存期（OS） 。
另外 ， 攜帶HRR基因突變的患者能從鉑類化療、免疫治療中獲益更多 ， 其預后相比野生型患者更好：研究表明HRR基因突變患者接受鉑類化療后的總生存期相比野生型患者更長；臨床研究發現HRR缺陷(HRD)的mCRPC患者對NIVO+IPI聯合治療有更高的客觀緩解率和PSA應答、BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者相比其他HRR基因突變或野生型患者對帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療更敏感 。