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檸檬|十六年磨一劍，康毅斌團隊發現抗癌利器，能抑制多種人類癌癥轉移( 二 )

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康毅濱教授回憶道 ， 當時很興奮 ， 我們發現了一個與患者不良預后相關的轉移基因 。 我們能瞄準它嗎？這是一個大問題 ， 因為當時沒有人知道這個鮮為人知的基因是如何工作的 。 它與任何已知的人類蛋白質也似乎沒有相似之處 ， 也不知道它對正常生理是否重要 。 隨后 ， 在2014年發表的一系列論文表明 ， MTDH對癌癥的發展和轉移至關重要 。 與此同時 ， 康毅斌團隊培育了一群沒有MTDH但能正常生長的基因敲除小鼠 ， 這表明該基因對正常生活不是必需的 。 更重要的是 ， 當這些MTDH敲除小鼠患上乳腺癌之后 ， 它們的腫瘤顯著減少 ， 而且這些腫瘤沒有轉移 。
敲除MTDH對小鼠健康無明顯影響 ， 且能抑制乳腺癌進展和轉移更令人興奮的是 ， 他們很快發現前列腺癌也是如此 ， 然后是肺癌和結直腸癌 。 其他研究小組也證實了類似的結果 ， 適用于肝癌和許多其他癌癥 。 康毅濱教授表示：“所以基本上 ， 在大多數主要的人類癌癥中 ， 這個基因對癌癥進展和所有與癌癥相關的可怕事情都是必不可少的 。 但它似乎對正常細胞并不重要 ， 即使敲除了這種基因 ， 小鼠也能正常生長、繁殖和生活 ， 所以我們知道這將是一個偉大的藥物靶點！”研制了16年的解藥MTDH的晶體結構顯示 ， 該蛋白有兩個手指狀突起 ， 可以與另一個蛋白SND1表面的兩個口袋狀結構結合 。 這就像兩根手指插在保齡球洞里一樣 。 基于這種結構 ， 康毅濱團隊有了新的、阻斷MTDH相關通路的想法——通過一種小分子抑制劑競爭性地與SND1結合 ， 這將抵消MTDH的危險影響 。 因此 ， 他們仔細研究了普林斯頓大學化學系的小分子篩選中心 ， 終于找到了一種小分子化合物——C26-A6 ， 恰好可以填滿SND1那兩個深口袋中的一個 ， 破壞了MTDH與SND1的相互作用 。 康毅濱教授說道：“我們從晶體結構中知道鎖眼的形狀 ， 所以我們一直在尋找 ， 直到找到鑰匙 。 ”
C26-A6競爭性與SND1結合 ， 破壞MTDH與SND1的相互作用當然 ， 實際過程是十分具有挑戰性的 ， 文章的第一作者沈敏洪表示 ， 篩查花了兩年時間 ， 前期沒有任何進展 ， 直到有一天 ， 他們在高通量篩選分析平臺上看到了顯著的信號變化 。 “那一刻 ， 我們知道這種化合物確實存在 ， 而且我們找到了它！”他興奮地說 。 至此 ， 距離發現MTDH的2004年已過去了16年之久 ， 這種化合物的發現無疑是十分重要的 。 雖然 ， 康毅斌團隊證實敲除MTDH可以避免腫瘤轉移 ， 但這并不能幫助患者 ， 因為他們的基因無法重寫 。
康毅濱表示：“2014年 ， 我們展示了如果在出生時就敲除這個基因會發生什么 。 這一次 ， 我們表明 ， 在腫瘤已經完全發展成致命的癌癥后 ， 我們依然可以消除這個基因的功能 。 我們發現 ， 無論是從基因上還是從藥物上阻斷MTDH ， 都能達到相同的抗腫瘤效果 。 ”兩種機制 ， 沒有副作用如今 ， 康毅濱團隊已經證明 ， MTDH促進腫瘤發展有兩個主要機制：幫助腫瘤在生長或化療治療過程中存活；阻止來自被腫瘤侵襲器官的警報 。 實際上 ， 我們的免疫系統被設計成防御系統 ， 而不是進攻系統 。 因此 ， 如果免疫系統不能識別入侵者 ， 它就不會提供任何幫助 ， 而MTDH-SND1復合物正抑制了向免疫監視系統傳遞癌細胞危險信號的途徑 。
通過小分子抑制劑C26-A6破壞MTDH-SND1復合物可抑制乳腺癌的進展和轉移從這一點來看 ， MTDH就像是一個“漢奸” ， 不僅不參與保家衛國 ， 還幫助敵人（癌細胞）欺壓百姓（正常細胞） 。 正所謂“攘外必先安內” ， 想要治療轉移性腫瘤 ， 就要抑制MTDH-SND1復合物 ， 從而重新激活免疫監視系統 ， 促進腫瘤免疫 。 康毅濱教授說：“現在 ， 有了這種藥物 ， 我們可以重新激活警報系統 ， 使腫瘤對化療和免疫療法更加敏感 。 并且 ， 對于正常組織細胞而言 ， 這種藥物不會損傷其功能 。 本質上 ， MTDH是一個典型的‘癌癥適應癥基因’ ， 是惡性細胞生存和發展所必需的 。 ”結語總而言之 ， 康毅濱團隊通過兩篇Nature Cancer論文表明 ， 一種靶向MTDH-SND1復合物的小分子抑制劑——C26-A6 ， 可以破壞了MTDH與SND1的相互作用 ， 重新激活免疫監視系統 ， 抑制乳腺癌等廣泛類型腫瘤的進展和轉移 ， 并能與化療、免疫治療等產生協同作用 ， 增強抗腫瘤效果 。