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代謝|《自然》子刊：腸菌竟有長膘秘方！科學家首次發現，腸道微生物代謝產物可以增加脂肪組織和肝臟中的脂質儲存

肝臟代謝小鼠研究人員影響腸道脂肪脂肪酸秘方微生物線粒體產物

機制不明 ， 腸道菌群？
近年來 ， 研究人員們發現了腸道微生物和很多疾病的關聯 ， 例如代謝性疾病、神經退行性疾病和癌癥等 ， 但是很多研究的發現停留在相關性上 ， 并沒有揭示具體機制 ， 這其中的不確定性很容易引人懷疑 。
因此 ， 從機制上闡明疾病和腸道微生物的關系是很多研究人員為之努力的 。
在今天的《自然·代謝》雜志上 ， 美國埃默里大學醫學院的研究人員發表了一項新研究[1] ， 他們發現 ， 腸道微生物的一種代謝產物δ-valerobetaine會通過調節線粒體脂肪酸氧化 ， 增加脂肪組織和肝臟中的脂質儲存 ， 導致肥胖和肝臟脂肪變性 。

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肥胖大概是最常被提及的和腸道微生物有關的疾病了 ， 但機制呢 ， 仍然不夠明確 。 腸道微生物代謝產物經常起到“信號分子”的作用 ， 而研究又表明 ， 在代謝過程中 ， 微生物和宿主線粒體之間存在相互作用 ， 有特定的信號分子負責它們之間的通訊[2,3] 。
如果把肥胖看作是影響能量代謝的微生物-宿主線粒體相互作用失衡的結果 ， 那么 ， 找到這一相互作用中關鍵的信號分子 ， 可能就是修復失衡的關鍵所在 。
因此 ， 研究人員首先要確定一種可能影響線粒體功能的腸道微生物代謝產物 。 他們把一些3周齡的無菌小鼠分為兩組 ， 在接下來的3周內 ， 一組繼續保持無菌 ， 另一組和普通小鼠同吃同睡 ， 共享它們的腸道微生物 ， 然后研究人員分析了兩組小鼠的肝臟和肝臟線粒體代謝組 。
結果顯示 ，區分度最高的一個代謝物就是δ-valerobetaine（δ-VB） ， 它在混住的無菌小鼠的肝臟和其他組織、門靜脈和外周循環 ， 以及盲腸內容物中都存在 ， 但在始終保持無菌的小鼠中不存在 ， 小鼠們的日常飲食中也沒有這一成分 。
δ-VB乍一看很陌生 ， 不過它還有一個身份是三甲胺N-氧化物（TMAO）的前體分子 ， TMAO大家應該就比較熟悉了吧？研究人員的實驗顯示 ， 很多種腸道微生物都能夠代謝產生δ-VB ， 如果給普通小鼠進行5天的抗生素治療 ， 可以減少約25%的δ-VB 。

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不同腸道微生物體外培養產生的δ-VB水平
δ-VB對代謝會產生怎樣的影響呢？
利用肝細胞培養實驗 ， 研究人員發現 ，δ-VB通過減少肉堿介導的線粒體脂肪酸氧化來減少線粒體呼吸作用 ， 而脂肪酸氧化減少導致了脂質積累的增加 。 在注射了3天δ-VB的小鼠中 ， 他們觀察到了肝臟甘油三酯水平的升高和脂質沉積的增加 ， 以及肉堿水平的下降 。 也就是說 ， δ-VB是通過破壞肉堿穿梭系統影響脂肪酸代謝的 。

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接下來 ， 研究人員希望能在體內實驗中得到進一步的佐證 。 他們給一批無菌小鼠和普通小鼠喂了6周多的高脂飲食 ， 另外一批則在此基礎上加入了δ-VB ， 相比單獨高脂飲食 ，高脂飲食+δ-VB讓小鼠們獲得了更多的脂肪 ， 無論是內臟還是皮下 ， 連無菌小鼠也沒能逃脫這種命運 。 同時 ， 高脂飲食+δ-VB組小鼠肝臟脂肪變性也明顯更嚴重 。
不過好消息是 ， 如果把高脂飲食換成普通飲食 ， δ-VB的影響就變得不那么明顯了 。
不光是小鼠 ， 研究人員在一項糞菌移植（FMT）臨床試驗的15名參與者中也進行了一些研究 。 參與者被隨機分為兩組 ， 一組只使用聚乙二醇灌腸作為觀察組 ， 一組灌腸后接受FMT 。 在隨訪過程中 ， 15名參與者中有11名δ-VB顯著增加 ， 和最開始的無菌小鼠實驗結果保持了一致 。