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腫瘤|《科學》子刊：T細胞未入腫瘤先“喪膽”，免疫治療也“一籌莫展”

治療患者功能細胞腫瘤研究團隊淋巴結基因T細胞doiSprangeTLdys

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的一類 。 攜帶EGFR、ALK、ROS1等基因突變的NSCLC患者 ， 臨床建議使用對應的靶向藥物進行治療 。 而攜帶KRAS突變NSCLC患者 ， 則可采用免疫檢查點阻斷療法（ICB）治療[1-3] 。
從現有的研究來看 ，ICB的治療效果跟與KRAS同時存在的其他基因突變有關 。 比如 ， 同時存在KRAS和LKB1/STK11突變的腫瘤 ， 往往浸潤T細胞數量很少 ， 對ICB治療響應較差[4] 。
讓人意外的是 ，在同時存在KRAS和TP53突變的NSCLC中 ， 雖然有著豐富的T細胞浸潤 ， 但ICB的實際治療響應率卻也只有35%左右[3-4] 。 這種差異表明 ， 在KRAS/TP53突變的NSCLC中 ， 并非所有的腫瘤浸潤T細胞都對ICB有反應 ， 因此需要更好地了解腫瘤反應性T細胞的功能狀態 。
有研究指出 ， ICB對NSCLC患者的治療效果受T細胞激發的PD-L1表達影響[5] 。 因為當腫瘤微環境內部分T細胞功能異常 ， 可能就無法產生足夠多的IFNγ來刺激PD-L1表達 。 據統計 ，在NSCLC患者群體中 ， 腫瘤組織既有豐富T細胞浸潤 ， 又是PD-L1表達陽性患者比例恰好將近40%[6] ， 很可能就對應ICB療效好的那類人群 。 而PD-L1陰性、T細胞浸潤的NSCLC患者對ICB的反應很差 。
由此研究人員推測 ，并不是所有T細胞在浸潤到腫瘤組織后 ， 都會對ICB治療敏感 ， 有可能存在一群“摸魚”的T細胞 ， 不能有效殺滅腫瘤細胞 ， 也無法被ICB重啟 。
近日 ， 麻省理工大學生物學院的Stefani Sprange團隊在 Science immunity 期刊上發表重要研究 ， 就揭開了其中的奧秘[7] 。 他們發現：原來ICB治療效果大打折扣是因為 有群異常的T細胞 ， 它們甚至在進入腫瘤之前就發生了基因表達變化而功能紊亂 ， 更無法被ICB重啟殺傷腫瘤細胞的能力 。

腫瘤|《科學》子刊：T細胞未入腫瘤先“喪膽”，免疫治療也“一籌莫展”
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▲ 論文首頁截圖
為了搞清楚為什么有些腫瘤浸潤T細胞不行 ， Sprange團隊先分別在小鼠的肺原位和皮下種植KP肺癌細胞（KRAS G12D突變和P53缺失）構建了兩種體內肺癌模型 ， 再給與相同ICB治療 。 結果顯示 ，ICB治療對皮下瘤有效 ， 而對肺原位瘤療效甚微 。 研究人員發現肺部腫瘤內浸潤的淋巴細胞遠比皮下瘤內的更豐富 ， 也說明 T細胞浸潤數量并不是ICB效果的決定因素 。
接下來 ， 研究人員將兩處腫瘤內的免疫細胞進行單細胞測序 ， 結果發現在皮下瘤內有較多高表達效應T細胞分化和耗竭基因的CD8+ c1 T細胞群；而在肺部腫瘤內則富集到了另外一群 CD8+ c2 T細胞 ， 它們上調有關T細胞存活和歸巢類基因的表達 ， 同時還缺乏正常的T細胞耗竭基因表達 ， 提示這類細胞可能處于異常的T細胞功能紊亂狀態 ， 因而降低了對ICB的響應 。 于是 CD8+ c2 T細胞被研究人員列為“首要嫌疑人” ， 并命名為——TLdys 。
▲ ICB治療響應較差的肺原位瘤中TLdys的基因分型
那么這群TLdys到底是哪來的呢？
研究人員又猜想腫瘤微環境可能是TLdys形成的關鍵因素 。 于是 ， Sprange團隊先將肺部和皮下瘤的T細胞分選出來 ， 再打到Rag2敲除鼠體內（B和T細胞缺陷） ， 并在數周后向該小鼠再次皮下注射KP細胞 。 結果發現 ， 注射皮下腫瘤內T細胞依舊比注射TLdys更能延緩體內KP腫瘤的進展 ， 表明 TLdys不會因所處的腫瘤微環境再發生改變 ， 而是在早期就處于一種持續性的功能紊亂狀態了 。

腫瘤|《科學》子刊：T細胞未入腫瘤先“喪膽”，免疫治療也“一籌莫展”
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研究人員決定繼續追尋兩種T細胞間的早期差異來源 ， 于是回溯到T細胞進入腫瘤前的定居地： 分別是對應肺原位腫瘤的肺縱隔淋巴結（MLN） ， 還有對應皮下腫瘤的腹股溝淋巴結（ILN） 。