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腫瘤|《科學》子刊：T細胞未入腫瘤先“喪膽”，免疫治療也“一籌莫展”( 二 )

治療患者功能細胞腫瘤研究團隊淋巴結基因T細胞doiSprangeTLdys


于是 ， 研究人員再次對MLN和ILN內T細胞進行單細胞測序檢測 。 經對比后發現MLN和ILN的T細胞之間的差異基因 ， 與之前兩處腫瘤內T細胞表達的差異基因基本一致 ，鎖定了T細胞紊亂的“案發地點”確實是在進入腫瘤前的縱隔淋巴結內 。
▲ 縱隔淋巴結內的TLdys在啟動時沒有發生正常的T細胞效應
那么 ， 在MLN內的T細胞為何就無法對ICB正常響應了呢？
Sprange團隊對測序結果深入分析后發現 ， TLdys細胞與傳統耗竭前T細胞不同 。 后者主要由TCF1+ CD8+ 耗竭T細胞或者發育為TIM3+ CD8+ 效應T細胞構成 。 而ICB治療也正是通過靶向TCF1+ CD8+ 耗竭T細胞 ， 從而將其重新激活成為TIM3+ CD8+ 效應T細胞來發揮作用[8-10] 。
但 TLdys細胞由于TIM3的編碼基因Havcr2下調 ， 無法正常分化為TIM3+ CD8+ 效應T細胞 。 因此 雖然TLdys細胞的確被抗原激活 ， 但是卻無法被ICB重啟為效應T細胞 ， 制造關鍵性的“武器”TNF-α和IFN-γ的能力也存在缺陷 ， 所以對腫瘤細胞殺傷能力明顯不足 。
為了檢驗該結論是否符合體內真實情況 ， Sprange團隊 在患者體內同樣證明：的確存在這樣一群沒有發揮正常功能 ， 但又沒有耗竭 ， 對ICB響應差的TLdys細胞 。 并且結合數據庫信息歸納梳理 ， 同樣也說明了ICB治療耐受的那部分細胞更可能是這群TLdys細胞 ， 而不是傳統的耗竭性T細胞 。

腫瘤|《科學》子刊：T細胞未入腫瘤先“喪膽”，免疫治療也“一籌莫展”
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▲ TLdys的功能狀態與傳統的耗竭T細胞有所不同
那么對于這部分TLdys細胞 ， 能不能讓它回心轉意、繼續戰斗呢？
Sprange團隊回想到在TLdys中富集到下調的IL2-STAT5信號通路 。 他們發現TLdys中相關細胞因子受體表達較低 。 為了抵消劣勢 ， 研究人員在ICB治療的基礎上 ， 再 補充適量細胞因子IL2和IL12 ， 結果發現之前對ICB響應差的TLdys重獲對抗腫瘤的能力 ， 這意味著細胞因子療法可以預防甚至可能逆轉T細胞功能障礙 。
▲ IL2和IL12聯合ICB有效治療NSCLC
最終 ， 經過Sprange團隊抽絲剝繭的追尋 ， 終于找到這一群“意志消沉”的TLdys細胞 ， 它們雖然還可以浸潤到腫瘤細胞中 ， 但缺少效應功能因子以及衰竭基因的表達 ， 無法正常發揮腫瘤殺傷作用 ， 也不是正常耗竭狀態 ， 所以最終對ICB響應差 。
而此項研究結果說明 ， 摸清楚T細胞狀態對抗腫瘤免疫療效的預測同樣至關重要 。 并且 ， 研究人員還提出了有效的聯合治療策略 ， 但鑒于細胞因子治療的諸多副作用和危險性 ， 仍需要許多研究和不斷的嘗試 。
也許在不遠的將來 ， 科學家們會摸索出恰到好處的細胞因子治療方案 ， 能夠將ICB發揚光大 ， 進而拯救更多的NSCLC患者 。

腫瘤|《科學》子刊：T細胞未入腫瘤先“喪膽”，免疫治療也“一籌莫展”
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參考文獻：
[5] Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-567. doi:10.1038/nature14011.
【腫瘤|《科學》子刊：T細胞未入腫瘤先“喪膽”，免疫治療也“一籌莫展”】[6] Tokito T, Azuma K, Kawahara A, et al. Predictive relevance of PD-L1 expression combined with CD8+ TIL density in stage III non-small cell lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy. Eur J Cancer. 2016;55:7-14. doi:10.1016/j.ejca.2015.11.020.
[7] Horton BL, Morgan DM, Momin N, et al. Lack of CD8+ T cell effector differentiation during priming mediates checkpoint blockade resistance in non-small cell lung cancer. Sci Immunol. 2021;6(64):eabi8800. doi:10.1126/sciimmunol.abi8800.
[8] Hudson WH, Gensheimer J, Hashimoto M, et al. Proliferating Transitory T Cells with an Effector-like Tranional Signature Emerge from PD-1+ Stem-like CD8+ T Cells during Chronic Infection. Immunity. 2019;51(6):1043-1058.e4. doi:10.1016/j.immuni.2019.11.002.