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BAF復合物成為兒童神經膠質瘤潛在新靶點( 二 )

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BAF復合物成為兒童神經膠質瘤潛在新靶點
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為確定靶向BRG1的最佳方式 ， 評估H3K27M膠質瘤細胞對BRG1蛋白缺失和抑制BRG1-ATPase活性的敏感性是否存在差異 ， 作者設計了BRG1/BRMATPase抑制劑(化合物11,12,和14)和靶向BRG1/BRM的PROTAC藥物（JQ-dS-4 ， JQ-dS-4）以特異性降解BRG1蛋白酶 。 在體外和小鼠體內 ， 通過應用這些藥理學手段 ， 檢測了SMARCA4缺失對于H3K27M膠質瘤的影響 。
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使用不同抑制劑處理H3.3K27M膠質瘤神經球 ， 24和48小時后 ， 檢測H3K27M膠質瘤細胞中的表觀遺傳景象的變化 。 A ， 與DMSO組相比 ， BRG1酶活抑制化合物C11、與BRG1降能器JQ ， 可顯著降低BRG1結合位點的DNA可及性；B ， 分析RNA-seq數據 ， BRG1酶活抑制化合物C11、C14處理膠質瘤細胞24小時后 ， 可顯著降低OPC-like標記基因的表達
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將化合物腹腔注射至移植BT869癌細胞（H3.3K27M膠質瘤）小鼠中 ， 檢測化合物對小鼠體內腫瘤細胞生長和小鼠存活時長的影響 。 A ， BRG1酶活抑制化合物C14和BRG1降能器JQ可顯著降低小鼠體內腫瘤的體積 。 與對照組相比 ， C14、JQ-dS-4可顯著降低小鼠體內膠質瘤的體積；B ， 小鼠生長曲線：小鼠皮下注射BRG1酶活抑制化合物C14可顯著延長移植腫瘤的小鼠的壽命
抑制BRG1/BRM-ATPase酶活或者促進BRG1降解 ， 可降低對H3K27M膠質瘤成瘤比較關鍵的基因的染色質可及性和基因表達 ， 模擬了SMARCA4基因的缺失的生物學效應 。 抑制BAF復合物的ATPase活性 ， 是一種潛在的H3K27M膠質瘤體內治療策略 。 反正 ， PROTAC在小鼠體內效果不夠好的原因可能是其分子量大 ， 溶解度較低 。
本研究中 ， 作者發現BAF染色質重塑復合物是兒童H3K27M膠質瘤中的一種新潛在靶點 。 SMARCA4缺失、BRG1/BAM-ATPase藥理學催化活性抑制或BRG1降解可引起染色質結構改變 ， 促進致癌干細胞樣分化為膠質瘤細胞亞群 ， 增加細胞死亡 。 在H3K27M膠質瘤PDX模型中 ， 使用BRG1靶向抑制劑可顯著縮小腫瘤體積 ， 提高小鼠存活率 。 因此 ， 在兒童H3K27M膠質瘤中 ， BRG1可作為潛在的表觀遺傳治療新靶點 。
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