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雙抗ADC走向創新舞臺，野心與危險( 二 )

健康知識養生常識


作為一項新興技術 ， 雙抗ADC的發展談不上明朗 ， 在這一領域的兩位前輩接連翻車 。
阿斯利康是雙抗ADC的先驅之一 ， 其研發過一款雙表位雙抗ADC藥物MEDI4276 ， 可以同時作用于HER2的39S表位和ECD4表位 。
臨床前數據顯示 ， MEDI4276在對T-DM1獲得性耐藥的HER2陽性腫瘤模型和的HER2表達較低的細胞系中具有抗腫瘤活性 ， 同時對于曲妥珠單抗和帕妥珠單抗耐藥患者也均顯示出了良好的效果 。
不過 ， 在效果增強的同時 ， MEDI4276的毒性問題難以回避 。
在一期臨床 ， 47名接受治療的晚期HER2過度表達乳腺癌和胃癌患者中 ， 有21.3%的患者都出現了轉氨酶升高 ， 也就是超五分之一的患者出現肝損傷 ， 還有5名患者因藥物相關不良事件而中斷治療 。
當最大耐受劑量超過0.9mg/kg時 ， 有兩名患者劑量限制性毒性 。 這也意味著 ， 藥物的劑量將無法再提高 ， 安全窗口極低 。
MEDI4276之所以出現這一問題 ， 原因或在于毒素的選擇失當 。 其選擇了微管蛋白抑制劑作為毒素 ， 微管蛋白本就具有肝臟富集和肝毒性 ， 再加之雙表位帶來的靶向毒性 ， 最終使得藥物因安全問題翻車 。
不過 ， MEDI4276年代久遠 ， 彼時第三代ADC都還未上市 ， 在這一背景下 ， 一款超前的雙抗ADC的失敗也能理解 。
但在如今 ， ADC與雙抗技術日益成熟的背景下 ， 雙抗ADC另一先驅ZW49的折戟 ， 無疑更使得人們對雙抗ADC技術缺乏一些信心 。
Zymeworks管線中的ZW49 ， 也是一款能同時結合HER2不同表位的HER2雙抗ADC 。
在安全性上 ， ZW49并未出現太嚴重的不良反應 。 大多數與治療相關的不良事件（TRAE）為1級或2級 。 但遺憾的是 ， ZW49把握住了安全性的船帆 ， 卻沒能把握住有效性船帆 。
今年9月4日 ， 公司在2022年ESMO摘要披露了ZW49治療HER2+患者的一期臨床數據 。
結果顯示 ， ZW49的療效并不理想 ， 29名接受2劑治療的患者 ， ORR（客觀緩解率）僅為28% 。
要知道 ， 在HER2ADC領域 ， 最能打的DS8201 ， 各適應癥ORR基本都超過50% 。 ZW49的臨床數據 ， 甚至"打不過"國產ADC 。 雖然ZW49仍然存在于Zymeworks管線中 ， 但人們對它的期待已經大打折扣 。
可以說 ， 雙抗ADC的有效性和安全性抉擇就如同一個精確的天平 ， 在帶來更好療效的同時也可能帶來嚴重副作用 ， 讓藥物治療窗過窄 。
但若是過于偏向安全性 ， 又可能失去療效 。 如何讓二者維持一個微妙的平衡 ， 是一個頗具難度的挑戰 。
/03/明確的方向和曲折的道路
療效和安全性之間的平衡 ， 絕非雙抗ADC所面臨的唯一問題 。 在雙抗ADC研發過程中 ， 還有著許多阻礙 。
比如 ， 缺乏足夠的“骨架”“用于快速構建穩定表達的雙抗ADC分子 。 畢竟 ， 可用于雙抗構建的抗體骨架分子少 ， 靶點非常集中 ， 僅有HER2、HER3、EGFR、MUC1等少數靶點 。
再比如 ， 從生產過程來看 ， 雙抗生產由于錯配導致效率低下 ， 生產難度本就不小 ， 如今再加上復雜的ADC ， 進一步增加了生產過程的難度和挑戰 。
可以預想 ， 雙抗ADC的發展之路 ， 不會走的太容易 。 但可以肯定的一點是 ， 雙抗ADC仍然是一個充滿希望的領域 。
不過 ， 話又說回來 ， 雙抗ADC研發路上唯一需要解決的 ， 無非就是創新藥研發過程中一個個具體問題 。
回顧雙抗和ADC的研發之路 ， 無一不是經過幾十年跌跌撞撞才得以找到正確的方向 。 如今 ， 雙抗ADC才剛剛起步 ， 經歷一些挫折也很正常 。
總歸來說 ， 雙抗ADC的方向是明確的 ， 道路是曲折的 ， 未來一定會是光明的 。