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雙抗ADC走向創新舞臺，野心與危險

健康知識養生常識

隨著ADC賽道變得越來越擁擠 ， 部分玩家寄希望于創新出奇跡 。
將兩個腫瘤領域的當紅技術ADC、雙抗結合 ， 研發一款雙抗ADC似乎是個可行的辦法 。
一些藥企開始期待著 ， 兩個超強技術碰撞后 ， 能夠擦出更大的火花 ， 將腫瘤君暴打在地 。
不過 ， 創新藥研發不是游戲 ， 靠疊buff就能成功通關 。
就像是天平的兩端 ， ADC與雙抗兩個超級巨頭攜手之后 ， 問題出現了：
如果下手太重 ， 容易將人體的正常細胞也打得落花流水 ， 下手太輕又容易放走“壞蛋” 。
“平衡之道”向來是一門學問 。 遺憾的是 ， 在雙抗ADC領域 ， 這門學問似乎還無人百分百掌握 。
/01/充滿潛力的組合
ADC藥物是今年最火的賽道 ， 沒有之一 。
從年頭到年尾 ， ADC賽道的熱度從未停歇 。 即便到12月的最后幾天 ， 全球大藥企安進、默克依然忙著“沖業績” ， 紛紛重金引進ADC藥物 。
面對賽道的爆火 ， 部分創新藥玩家開始考慮另辟蹊徑 ， 雙抗ADC應運而生 。
雙抗ADC走向創新舞臺，野心與危險
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雙抗ADC分為兩類 ， 一類是針對兩個靶點的ADC藥物 ， 提高藥物的打擊范圍 。
比如EGFR和HER3靶點的結合 ， 可以使得ADC藥物同時靶向并結合腫瘤細胞的EGFR和HER3靶點 。 當前 ， 百利藥業的EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1便已進入臨床階段 。
另一類是雙表位ADC藥物 ， 即針對同一靶點的不同表位 。 為什么要同時針對兩個表位呢？
我們知道 ， ADC的作用機制是 ， 抗體與腫瘤細胞上的抗原特異性結合 ， 然后被腫瘤細胞內吞；藥物在被吞噬后降解 ， 最終在細胞內釋放毒素以殺死癌細胞 。
雙抗ADC走向創新舞臺，野心與危險
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在這個過程中 ， 決定ADC療效的一個關鍵因素 ， 在于藥物被內吞的效率 。 這不難理解 ， 如果無法進入敵人內部 ， ADC的殺傷效果也就無從談起 。
不過 ， 許多潛在的ADC靶點 ， 要么內吞效率太低 ， 要么是被腫瘤內吞后走了一個循環 ， 最終又完整地返回細胞表面 ， 無法將毒素在癌細胞中釋放 ， 導致藥物難以起作用 。
面對這一問題 ， 雙表位ADC的優勢就此凸顯 。 雙表位ADC藥物 ， 可以通過兩只手 ， 與內化較差和內化較好的抗原結合 。 簡單來說 ， 通過“好學生帶差學生”的策略 ， 提高藥物整體內化效率 。
強強聯合的好處不僅限于此 。 理論上 ， 雙表位ADC還能克服藥物的耐藥性問題 。
拿HER2耐藥患者來說 ， 不少晚期乳腺癌患者 ， 會逐漸對一線治療用藥HER2單抗出現耐藥進而導致疾病進展 。
HER2單抗出現耐藥性的原因之一 ， 是腫瘤細胞表面HER2的受體缺失或表達下降 。
而雙表位ADC ， 能夠同時與HER2兩種不同表位的結合 。 這也意味著 ， 即便一種表位出現缺失 ， 雙表位ADC還能通過與另一表位的結合進入癌細胞 ， 以克服單靶點表達下降導致的耐藥問題 。
鑒于雙抗ADC的多種優勢 ， 越來越多的藥企開始涌入這一領域 。
全球范圍內 ， Zymeworks、SutroBiopharma、ImmunoGen等藥企都布局了雙抗ADC的研發 。
【雙抗ADC走向創新舞臺，野心與危險】在國內 ， 布局雙抗ADC的玩家也在日益增多 。
今年10月 ， 康寧杰瑞的HER2雙抗ADCJSKN-003開展Ia/Ib期臨床研究 。 12月以來 ， 正大天晴、軒竹生物也紛紛開啟對HER2ADC的布局 。
雙抗ADC賽道 ， 肉眼可見的熱鬧了起來 。
/02/效果與安全性的平衡之道
不過 ， 熱鬧背后 ， 雙抗ADC也存在著無法掩飾的隱憂 。
創新藥研發不是簡單的算術題 ， 背后涉及到復雜而精巧的作用機制 ， 大力出奇跡的戲碼在創新藥研發賽道并不總是成立 。