《科學·進展》：女性更容易患阿爾茨海默病，原來與雌激素耗盡有關！ _健康小知識

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阿爾茨海默病（AD）是一種慢性神經退行性疾病，起病隱匿，進行性發展，嚴重影響了老年人的身心健康和生活質量，給社會帶來沉重的醫療和經濟負擔[1] 。國際AD協會的數據顯示，截至2021年，全世界的AD患者人數達到了5500萬人，到2050年，隨著各國老齡化的進展，這一數字將增加約1倍，超過1.3億人[2] 。
其實不止在我國，流行病學統計顯示全球范圍內AD女性數量明顯高于男性，人數比例為3：1 ，而且AD年輕化的趨勢在女性患者中也更為多見[4] ，然而關于女性更容易患AD的原因一直以來眾說紛紜。
近日，美國麻省理工學院SteveR.Tannenbaum和美國Scripps研究所StuartA.Lipton等人在國際頂級期刊ScienceAdvances在線發表了最新研究成果。
在這項研究中，他們發現在絕經后女性中，雌激素的耗盡導致大腦中一氧化氮（NO）過度升高，從而產生s-亞硝基化補體因子C3（SNO-C3）， SNO-C3觸發激活大腦中的先天免疫細胞小膠質細胞吞噬神經突觸，最終導致女性患者的認知能力下降[5] 。

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蛋白質巰基亞硝基化（S-nitrosylation ， SNO）是一種典型的氧化還原依賴的蛋白質翻譯后修飾， SNO可以影響蛋白質的活性、定位、構象或與其他蛋白質的相互作用，異常的蛋白SNO可能在各種神經退行性疾病的發病機制中發揮關鍵作用。
因此SteveR.Tannenbaum等人首先利用改進的SNOTRAP技術，對年齡相符的男性和女性AD患者及對照健康被試的大腦皮質額葉皮層閃凍樣本（n=40）進行了半定量蛋白質組學分析，以確定可能有助于AD發病機制的關鍵SNO蛋白。
實驗結果表明， AD組和非AD組之間SNO蛋白或SNO位點的數量均沒有顯著差異。平均而言，每個AD大腦中有464個SNO蛋白和729個SNO位點，每個非AD大腦中有447個SNO蛋白和708個SNO位點。
然而，除了SNO蛋白數量以及SNO位點之外， SNO蛋白的表達水平的變化也有可能導致疾病的發生。
因此，研究人員進一步進行了label-free定量分析，結果發現相比于非AD組，在AD患者中部分SNO蛋白顯著上調表達，如p62、C3、NRXN3和PLD3等。其中SNO-C3的上調表現出明顯的性別差異，在女性AD組中的富集倍數高達34.2 ，而在男性AD組中的富集倍數僅為5.6 。

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SNO蛋白質組學鑒定男性和女性AD患者與非AD患者大腦中的SNO蛋白差異
通過對AD患者與非AD患者中差異SNO蛋白進行富集分析，研究人員進一步比較了男性與女性AD患者的大腦SNO蛋白質組的差異。
男性AD患者共有285個SNO蛋白質上調表達，而女性AD患者共有245個SNO蛋白上調表達，其中77種SNO蛋白質在男女AD患者中均上調表達。通路富集分析顯示男女性AD患者上調的SNO蛋白共同集中在“免疫反應、補體”以及“補體激活、替代”途徑。

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男、女性AD患者均上調的SNO蛋白的通路分析
為了驗證前述蛋白質組結果的可靠性，研究人員手動搜索了質譜數據庫，發現p62、PLD3、C3和NRXN3確實可以進行SNO修飾，其SNO位點依為Cys44、Cys487、Cys720和Cys1018 。
此外， SteveR.Tannenbaum等人還用免疫印跡分析檢測了AD患者中上調表達的SNO修飾蛋白SNO-p62、SNO-C3、SNO-NRXN3和SNO-PLD3的水平，以驗證前述蛋白組學結果的可靠性。可以看到，與非AD組相比， AD組中SNO-p62、SNO-C3、SNO-NRXN3和SNO-PLD3的水平均顯著增加。