改善過繼性免疫細胞療法新手段 -MedChemExpress( 二 ) _健康小知識

文章圖片
Fig.3.orthoIL-2突變體增強抗腫瘤反應[4]
a-b.在Fig.2的過繼轉移模型中，小鼠脾臟中IFN-γ陽性野生型或orthoIL-2RβCD8+T細胞數量和細胞表面PD-1和TIM-3的表達水平。 c-d.荷瘤小鼠(B16-F10腫瘤)在野生型或orthoIL-2RβPmel-1改造的CD8+T細胞和IL-2或orthoIL-2(1G12)處理條件下腫瘤的體積變化和存活率
合成的IL-9受體強化過繼免疫療法
受此啟發，研究人員又改造了其他來自γc(細胞因子受體共同的γ鏈)家族的細胞因子(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21 ，共同調控免疫細胞的發育、增殖、存活和分化[4])的受體， 2022年， AnushaKalbasi教授團隊在Nature發表了題為“PotentiatingadoptivecelltherapyusingsyntheticIL-9receptors”的文章。通過使用嵌合的正交細胞因子受體重新利用IL-9受體信號，使T細胞獲得了新的功能，從而提高了T細胞對難以治療的實體腫瘤的抗腫瘤活性。

文章圖片
Fig.4.野生型IL-2Rβ ，改造的orthoIL-2Rβ或γc家族改造受體的示意圖[5]
【改善過繼性免疫細胞療法新手段 -MedChemExpress】研究人員將γc家族細胞因子的受體ICD模塊替換為orthoIL-2Rβ的ICD模塊，改造出o4R、o7R、o9R和o21R 。用MSA-IL-2以及MSA-oIL-2刺激T細胞，發現MSA-oIL-2刺激o9R改造的T細胞引起了STAT1、STAT3和STAT5的明顯磷酸化且o9R和o21R改造的T細胞高表達CD62L+、Fas(CD95)和Sca-1 ，具有優越的抗腫瘤活性。
IL-9R是γc家族細胞因子受體家族中研究較少的成員，與其他的γc鏈細胞因子不同， IL-9信號在自然狀態下的T細胞中通常不活躍[4] 。研究人員推測o9R改造的T細胞可能具有治療效果，并通過“Pmel模型”來驗證這一猜想(Fig.5a) 。研究人員發現MSA-oIL-2處理的o9RPmelT細胞在該模型中具有更好的抗腫瘤效果(Fig.5b-5c) 。此外， MSA-IL-2的毒性作用在注射后5天后就可以觀察到，而MSA-oIL-2沒有明顯毒性作用，荷瘤鼠存活率明顯升高。研究人員還觀察到在過繼轉移5天后，與o2RPmelT細胞相比， o9RPmelT細胞浸潤更大(Fig.5d) 。除了改善腫瘤浸潤， o9RPmelT細胞還具有更強的體外細胞殺傷能力。

文章圖片
Fig.5.o9R信號使PmelT細胞在無淋巴耗竭的情況下具有抗腫瘤功效[5] 。
a．Pmel模型示意圖。從小鼠脾臟中分離出Pmel-1T細胞，分別改造為o2R和o9RPmelT細胞，然后過繼轉移至黑色素瘤荷瘤鼠體內。荷瘤鼠接受輻照，或MSA-IL-2和MSA-oIL-2治療5天。 b-c.腫瘤體積變化曲線和小鼠的存活率。 d.與o2RPmelT細胞相比， o9RPmelT細胞浸潤更大。
此外，研究人員還發現MSA-oIL-2導致o2R和o9RPmel改造的T細胞的表型顯著分化(14個簇中有8個差異明顯)(Fig.6a) 。 o9RPmelT細胞獲得TSCM表型(Sca-1,CD127,Fas和CD62L；在過繼細胞治療中以其優越的抗腫瘤活性而聞名的細胞亞群[6]) 。

文章圖片
Fig.6.MSA-oIL-2使o9RPmelT細胞獲得TSCM表型[5]
a.MSA-oIL-2(5μM)體外處理o2R和o9RPmelT細胞48h后opt-SNE簇的分布。 b.o2R和o9RPmelT細胞在MSA-IL-2(50nM)或MSA-oIL-2(5μM)處理后基因表達的熱圖
研究人員還使用了一種具有免疫治療抗性的胰腺癌模型(PDA7940b ，表達間皮素）驗證這一體系在CAR-T治療中的作用。在胰腺癌動物模型(PDA7940b)中，單獨使用Ad-oIL-2腺病毒載體或CAR-o2R或CAR-o9RT細胞治療對控制腫瘤生長無效，然而， Ad-oIL-2+CAR-o2RT細胞+化療組(67%腫瘤完全消退)或Ad-oIL-2+CAR-o9RT細胞+化療組(50%腫瘤完全消退)的聯合治療有明顯抑瘤效果(Fig.7b) 。在沒有化療組的情況下， Ad-oIL-2+CAR-o9RT細胞抑瘤效果更加明顯，腫瘤完全消退率為42% 。此外CAR-o9RT細胞在體外對胰腺癌細胞也顯示出優越的抗腫瘤功效(Fig.7c) 。 CAR-o9RT細胞的殺傷腫瘤效力更強。