改善過繼性免疫細胞療法新手段 -MedChemExpress _健康小知識

作者：MedChemExpress
什么是過繼性免疫細胞療法？
過繼性免疫細胞療法(AdoptiveCellTransferTherapy,ACT)是指將收集的患者的自己免疫細胞(殺傷性T細胞) ，在體外培養改造后，使其靶向殺傷功能增強，再回輸到患者體內，從而來消滅腫瘤細胞。過繼性免疫細胞療法可分為工程T細胞受體(TCR)治療、嵌合抗原受體(CAR)T細胞治療、自然殺傷細胞（NK）治療和腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療。

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Fig.1.過繼免疫療法的CAR-T和TCR療法[1]
CAR技術：將人為設計的針對某種腫瘤相關抗原或者腫瘤特異性抗原單鏈抗體-CAR通過基因工程方法引入T細胞表面重新定向T細胞的免疫反應
臨床結果表明， ACT療法在血液瘤已經表現出優秀的成績[2]；但實體瘤異質性大，很少只表達一種腫瘤特異性抗原[7] ，并且瘤內免疫抑制檢查點的信號的限制， ACT療法在實體瘤治療中的使用還是有很大局限。此外，過繼性免疫細胞回輸入體內后不久可能就逐漸死亡，無法在體內有效增殖，使得治療持續時間較短。在接受過繼性免疫細胞治療之前要通過大劑量的化療或放療來清除體內免疫抑制細胞，以延長過繼性免疫細胞在體內的生存時間。但大劑量化療或放療帶來的副作用也非常明顯，比如口腔炎、粘膜炎、腹瀉、嘔吐、脫發等[8] 。通過向患者體內輸入共刺激因子IL-2 ，誘導T細胞成為廣譜殺傷性細胞，來改善T細胞的存活、功能和抗腫瘤活性，也是一種輔助治療手段[1][3] 。但是， IL-2的作用多效且復雜， IL-2R也不止只存在于殺傷性T細胞，由于缺乏選擇性，直接輸入IL-2可能會導致其他非殺傷T細胞的激活，如IL-2還可激活Treg細胞從而抑制免疫作用。輸入高劑量IL-2會造成嚴重的毒性，比如毛細血管滲漏綜合征，這可能是由血管內皮細胞驅動的[3] 。
Orthogonalreceptor正交細胞因子受體是正常受體的一種突變形式，可選擇性地結合突變的細胞因子，而不與正常的細胞因子結合。 orthogonalIL-2的治療潛力2018年在Science期刊發表的論文“SelectivetargetingofengineeredTcellsusingorthogonalIL-2cytokine-receptorcomplexes” 。研究人員同時改造T細胞的共刺激受體IL-2R和IL-2 ，使得經過改造的IL-2只與改造過的T細胞IL-2R結合，而不與體內其他T細胞表面的IL-2R結合，從而避免產生毒副作用(Fig.2a-b) 。研究人員首先通過點突變破壞IL-2和IL-2Rβ的結合(IL-2Rβ鏈是IL-2信號轉導所必需的，可獨立結合IL-2) ，然后從中篩選出2個具有和改造orthoIL-2R結合功能的orthoIL-2突變體(1G12和3A10) 。其中1G12既可以激活orthoT細胞，也可以激活野生型T細胞(效力顯著低于野生型IL-2) 。 3A10可以激活orthoT細胞，而不激活野生型T細胞。

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Fig.2.改造的orthogonalIL-2和IL-2R受體的設計[4]
隨后，在過繼轉移模型中，研究人員將供體小鼠的野生型和orthoIL-2Rβ改造的T細胞(Thy1.1+)混合，過繼轉移至受體小鼠(Thy1.2+)體內。在該模型中，注射野生型IL-2和orthoIL-2突變體后， IFNγ+T細胞均會增多，細胞殺傷力增強。但是野生型IL-2會上調具有抑制免疫殺傷作用的PD-1和TIM-3的表達， orthoIL-2突變體則不會，這說明orthoIL-2突變體不抑制免疫殺傷作用(Fig.3a-3b) 。此外，在黑色素瘤的動物模型中，過繼轉移orthoIL-2RβPmel-1改造的T細胞和注射orthoIL-2突變體的小鼠腫瘤生長速度更慢，生存情況也得到了改善(Fig.3c-d) 。這些結果證實了orthoIL-2/IL-2Rβ具有良好的治療作用。