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肝病年會丨鄭明華教授：NAFLD新藥研發受試者篩選成功因素探討

健康知識養生常識

編者按：
1月6～8日 ， 由中華醫學會、中華醫學會肝病學分會主辦 ， 廈門市醫學會承辦的中華醫學會肝病學分會成立30周年大會暨2022年中華醫學會肝病學分會學術年會在“海上花園”廈門成功舉辦 。 在這辭舊迎新的美好時節 ， 領域大咖齊聚一堂 ， 全方位展現肝病領域的最新成就和發展趨勢 。 會上 ，
溫州醫科大學附屬第一醫院肝病中心鄭明華教授
以“NAFLD新藥研發受試者篩選成功因素探討”為題進行了精彩的學術報告 ， 《國際肝病》特將報告內容整理如下 ， 以饗讀者 。
非酒精性脂肪肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的一種嚴重形式 ， 其特征在于脂肪在肝臟中過度堆積 ， 對肝細胞產生應激和損傷 ， 引起炎癥和纖維化 ， 進而發展為肝硬化、肝功能衰竭、癌癥甚至 。 但目前 ， 尚無針對此種疾病的獲批療法 ， 在臨床實踐中可供選擇的治療方案仍然有限 ， 很多被寄予厚望的藥物在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中由于未達到療效終點而宣告失敗 。 目前NAFLD新藥研發和臨床試驗的實施依然面臨著巨大挑戰 。
新藥研發面臨的挑戰
為什么NAFLD新藥研發這么難？原因眾多 ， 首先是NAFLD的發病機制非常復雜 ， 目前仍存在較多科學爭議 ， 加之患者異質性和疾病亞型分類也未明了 ， 導致參與研究的學者們認知有很大落差 。 其次 ， 關于在研的受試新藥 ， 也普遍存在作用機制單一或偏“下游通路” ， 缺乏明顯療效 ， 可能發生脫靶效應 ， 導致臨床研究失敗 。
回到臨床試驗本身 ， NAFLD新藥臨床試驗失敗的原因可能還包括以下方面：受試者招募不夠“精準” ， 篩選失敗率極高；病理診斷存在“診斷一致性”的問題 ， 即不同的病理學家對于同一份病理標本的診斷結果可能不一致；安慰劑效應對研究終點的影響；受試者背景用藥復雜 ， 影響研究藥物療效評估 ， 從Ⅱ期到Ⅲ期 ， 患者群體發生變化；研究時長不夠等因素 。
此外 ， NAFLD新藥試驗也相對缺乏一種可靠的、無創的終點 ， 可以準確替代病理改善的硬性結果 。 雖然組織學評估是目前最廣泛使用的方法 ， 但它是一種次優且有創的方法 ， 受試者可能拒絕肝穿 ， 知情難度大 。
從實踐中總結經驗
在實踐中總結經驗 ， 在反思中不斷提升 。 鄭明華教授及其所在團隊主持參與過多項全球及國內多中心藥物臨床試驗 ， 實戰經驗豐富 。 借他山之石攻玉 ， 鄭明華教授結合自身經驗 ， 總結探討了NAFLD新藥研發受試者篩選成功的因素 。
VENS研究是一項關于維生素E治療非糖尿病NASH安慰劑對照的全國多中心、大樣本隨機雙盲臨床研究 ， 旨在探究受試者經天然維生素E膠囊治療后的肝組織學改善率 。 鄭明華教授所在溫州醫科大學附屬第一醫院作為分中心參與研究 。 該研究共篩選34名經肝穿活檢證實NASH的受試者 ， 共入組26名受試者 ， 各13名接受維生素E和安慰劑治療 ， 96周后共有16名受試者完成二次肝穿 ， 肝穿比率為61.5% ， 總體用藥依從性為77.36%（按服藥數量計算） 。
肝病年會丨鄭明華教授：NAFLD新藥研發受試者篩選成功因素探討
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數據顯示 ， 經活檢證實的NASH患者治療組和安慰劑對照組的肝組織學改善有效率分別為43.59%和23.53% ，
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=0.0436 ， 兩組差異有統計學意義 ， 試驗全程未出現與藥物顯著相關的安全性報告 。 據此得出結論：口服中等劑量天然型維生素E是針對中國NASH患者安全有效的基礎治療手段 。
肝病年會丨鄭明華教授：NAFLD新藥研發受試者篩選成功因素探討
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圖2.VENS研究的階段研究結果
（引自講者幻燈）