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新冠抗病毒藥瑞德西韋：從靜脈注射到口服，為什么這么難？( 二 )

健康知識養生常識


到了腸道的小分子藥物就都能被吸收嗎？不是 。 能被有效吸收的一個前提是這些小分子藥物能有效溶解——腸道不會吸收一個固體藥片 ， 只有溶解在液體里的藥物才能被腸道“接受” 。 這意味著藥物分子需要較好的溶解度 。 而溶解和結晶是一個動態雙向過程 ， 藥物分子在腸道里停留的時間也是有限的 。 口服藥必需得做到在有限的時間內溶解出足夠的量 ， 供腸道吸收 。
腸道吸收的藥物分子和其它營養物質一樣 ， 會先經由肝門脈運到肝臟 ， 再進入全身的循環 。 肝臟又有很多能降解、代謝各種化學分子的酶 ， 這又給口服藥下了一個絆 ， 有的分子因為很容易被肝臟降解或修改 ， 口服遞送可能不會有足夠的活性成分抵達目標器官[1] 。
從上述口服藥需要解決的困難中我們可以看到 ， 一個藥物分子要在口服這種給藥途徑下有效被人體吸收利用 ， 對這個分子的化學特征（如溶解性等） ， 以及人體對該分子的代謝方式（肝臟代謝影響）等都有特殊的要求 。 而且別忘了口服有意義的前提是 ， 藥物分子本身是個有治療效用且足夠安全的分子 。 我們可以對一些藥物分子做改動 ， 讓它變得更適合口服 ， 可是這些改動是否會對有效性、安全性有影響呢？這也是需要顧慮的 。 參考瑞德西韋的研發歷程 ， 不難發現這個藥為了獲得有效性已經經歷了大量改動 ， 而口服在這些關鍵改動前早已不重要了 。
沒考慮口服的瑞德西韋的誕生歷程
瑞德西韋的研發始于開發廣譜抗RNA病毒藥的追求 。 早在新冠之前 ， 不少對人類健康造成重大危害的RNA病毒就引起科學家的廣泛關注 ， 比如丙肝病毒（HCV） ， 埃博拉（Ebola）病毒 ， 以及呼吸道合胞病毒（RSV）等均是RNA病毒 。 開發一個能廣譜抑制各種RNA病毒的藥物成了一個具有潛在應用價值的方向 。
顧名思義 ， RNA病毒的共同特征是以RNA為病毒基因組 ， 廣譜抑制這類病毒的一個方向 ， 自然是抑制病毒RNA基因組的復制 。 RNA病毒復制自身基因組時 ， 都需要通過RNA復制酶（RdRp）催化 ， 將核糖核苷酸分子聚合在一起 。 也就是說 ， 單體的核糖核苷酸分子是RNA基因組復制的底物 。 大家可能都知道DNA密碼的ATGC ， 這些ATGC代表不同核酸 ， DNA中的這些核酸都是以脫氧核糖核苷酸的形式存在 。 而RNA類似 ， 只是變成了AUGC ， 而且單體分子是核糖核苷酸 ， 對比脫氧核糖核苷酸 ， 核糖部分沒有失去一個氧原子 。
如果把一個化學結構類似于核糖核苷酸的分子送入細胞內 ， 寄生于細胞的RNA病毒的RdRp就可能與之結合 ， 可這個類似核糖核苷酸的分子畢竟不是真的核糖核苷酸 ， 這就可以干擾病毒基因組復制 ， 達到抑制病毒的目的 。
新冠抗病毒藥瑞德西韋：從靜脈注射到口服，為什么這么難？
文章圖片
圖1：瑞德西韋到最終活性成分（1-TP）的代謝過程 。 周葉斌圖
瑞德西韋的原理也是如此 。 它最后起作用的活性成分與RNA基因組復制時需要的ATP（三磷酸腺苷 ， 一種核苷酸）非常類似 ， 即圖1中的1-TP ， 就能與ATP競爭和病毒RdRp的結合 ， 起到抑制病毒復制的作用 。 既然起作用的是1-TP ， 那可不可以直接用1-TP做藥呢？
不行 。
因為1-TP和ATP一樣帶有三磷酸基團 ， 帶有很強的電荷 。 這類分子沒法穿過細胞膜進入細胞 。 病毒寄生于細胞內 ， 要抑制病毒復制 ， 藥物必需能進入細胞 。 1-TP這樣的分子根本進不了細胞 ， 自然也不可能變成藥物抑制病毒 。
怎么繞過這個坎呢？科學家的對策是把分子上的磷酸基團去掉 ， 這樣就出現了一個化學上不帶極性的中性分子可以進入細胞內 ， 在瑞德西韋的例子里 ， 就是瑞德西韋的前體GS-441524 。 GS-441524進入細胞后 ， 經由細胞內存在的核苷核糖激酶催化 ， 就帶上了一個磷酸基團 ， 成了圖1中的1-MP ， 接下來再進一步轉變為1-TP 。