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新冠抗病毒藥瑞德西韋：從靜脈注射到口服，為什么這么難？( 三 )

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那為什么不用GS-441524治療新冠呢？為什么還要將它進一步改造成瑞德西韋呢？因為在HCV藥物的研發過程中 ， 科學家們發現GS-441524這類中性的核苷核糖類似物磷酸化到1-MP這一步效率比較低 。 這讓研發瑞德西韋的科學家們覺得用GS-441524做藥很難用合理的劑量做到有效抑制病毒 。 例如 ， 可能需要讓感染者使用大量的GS-441524才能在細胞內獲得足夠的1-TP抑制病毒復制 ， 這存在人體能否耐受、毒副作用是否過強的潛在風險 。
因此 ， 科學家把GS-441524又改造一回 ， 做成了前藥形式 ， 也就是瑞德西韋 。 瑞德西韋作為一種前藥 ， 進入細胞后會經由細胞內的酶催化 ， 釋放出類似于1-MP的藥物主體 ， 再進一步轉變為1-MP 。 注意 ， 這里就繞過了GS-441524磷酸化到1-MP這一步 ， 理論上大大增加了轉變為活性分子1-TP的效率 。
GS-441524到瑞德西韋的這種改造在前幾年的很多丙肝藥物里就用過 ， 也是為了解決類似的問題 。 可是一旦經過這種改造 ， 瑞德西韋就徹底告別口服了 。 因為肝臟中有很多降解這類前藥的酶 ， 對丙肝藥物來說問題不大 ， 想藥物起作用的器官就是肝臟 。 其它類型的疾病就會有問題 。 如果口服 ， 瑞德西韋到肝臟后就會被改造一番 ， 沒法有足夠的量抵達真正需要起作用的器官 ， 比如新冠中的呼吸系統 。 所以瑞德西韋只能通過靜脈注射給藥 。
從上述瑞德西韋的研發過程可以看出 ， 為了讓足夠多的有效成分出現在目標位置——比如新冠中呼吸系統的細胞內 ， 可能需要對藥物分子做各種改造 ， 在保障有效安全的前提下 ， 最終的分子未必還能顧及口服 。
能把瑞德西韋改造回口服嗎？
瑞德西韋最初的研發大量參考了丙肝藥物的思路 ， 例如通過核糖核苷類似物抑制RNA病毒的RdRp 。 但隨著許多原理類似但更為高效的丙肝藥物出現 ， 它的定位其實很早就偏離丙肝治療 ， 而是針對其它RNA病毒 。 或許可以和利巴韋林比較 ， 利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物 ， 也用于治療丙肝與RSV ， 可是效果一般 。 瑞德西韋犧牲口服 ， 用靜脈注射換來的是在肝臟以外的器官獲得較好的活性分子1-TP濃度 。 理論上 ， 其它新一代高效丙肝藥取代了利巴韋林在丙肝治療中的位置 ， 而瑞德西韋可以嘗試取代利巴韋林在RSV治療中的地位 。
RSV是一種常見呼吸道病毒 ， 一般在老人與新生兒中才會引發嚴重疾病 。 它也是瑞德西韋最初的假想敵 。 但在2013年西非暴發了埃博拉疫情 ， 此時瑞德西韋作為一種廣譜抗RNA病毒藥 ， 就成了治療Ebola的種子選手 。 而在一系列臨床前試驗——包括猴類動物模型試驗里 ， 瑞德西韋也展現了抑制Ebola病毒的希望[3] 。 只不過還未等臨床試驗得以進行 ， 2016年西非的埃博拉疫情就消失了 。 直到2018年 ， 在非洲剛果等地又暴發埃博拉疫情后 ， 瑞德西韋才和另外三個抗體類藥物一起做了臨床試驗 ， 可最終結果是兩個抗體藥物的試驗組顯示了更低的病死率 ， 瑞德西韋沒能證明自己[4] 。 這也提醒我們 ， 對于新藥只能通過完善的臨床試驗去驗證 ， 不能簡單以理論上的病毒抑制作用或動物模型結果來下結論 。
在新冠疫情暴發后 ， 瑞德西韋廣譜抑制RNA病毒的潛力再次讓它成為最有希望的新冠抗病毒藥物 。 在疫情初期 ， 我們的注意力都在如何治療重癥患者上 ， 因此最早在中國進行的臨床試驗也是針對重癥患者 。 這在現在看來似乎不太明智——在病毒感染早期抑制病毒復制更有希望產生好的治療效果 ， 可當時的疫情狀況讓防重癥遠不如治重癥急迫 。 很遺憾的是 ， 瑞德西韋在重癥患者沒有顯示出明顯療效[5] 。