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新冠抗病毒藥瑞德西韋：從靜脈注射到口服，為什么這么難？( 四 )

健康知識養生常識


后來在病情更輕的住院患者以及非住院患者中 ， 科學家發現在感染早期（住院患者癥狀出現10天內 ， 非住院7天內）使用瑞德西韋 ， 可以延緩疾病進展以及降低重癥死亡風險[6] 。 這些作用也讓瑞德西韋成了第一個科學驗證且廣泛使用的新冠抗病毒藥 。
可在證明了瑞德西韋有用之后 ， 它作為靜脈注射藥物的使用不便成了醫學界的困擾 。 住院病人還好說 ， 非住院病人使用瑞德西韋需要連續3天打吊針 ， 未免付出過大 。 也在此時 ， 越來越多人提出把瑞德西韋改造回去 ， 做成口服藥 。
之所以說是改造回去 ， 是因為很多人都看上了瑞德西韋的前體GS-441524 。 怎么好不容易把GS-441524改成瑞德西韋 ， 又要改回去呢？這還真的只是為了口服 。 從GS-441524到瑞德西韋的前藥改造讓瑞德西韋成了一個在肝臟極易被代謝的藥物 ， 因此不可能作為口服藥使用 。 GS-441524不一樣 ， 它是有可能做出口服藥的 。
而且還有其它因素讓很多人對GS-441524充滿了念想 。 貓中有一種由貓冠狀病毒引起的叫貓傳染性腹膜炎的致命疾病 。 而GS-441524在一些體外實驗中顯示了對貓冠狀病毒極好的抑制作用 ， 一些動物實驗還顯示了不錯的治療效果 ， 有一些獸醫會使用GS-441524治療患病的家貓[7] 。
基于這些原因 ， 有科學家提出GS-441524應該作為一個口服的新冠抗病毒來研究 。 除了潛在的口服優勢 ， GS-441524在合成上也更簡單 ， 生產成本會更低 。 此外 ， 在注射瑞德西韋后 ， 血液中可以在較長時間內檢測到GS-441524 ， 而瑞德西韋本身在體內存在的時間卻很短 ， 有科學家據此推斷瑞德西韋在體內很快就降解為GS-441524 ， 實際進入細胞起抑制病毒作用的可能也是GS-441524[8] 。
不過瑞德西韋研發藥企吉列德的科學家看法不同 ， 他們比較了靜脈注射GS-441524與瑞德西韋的藥物代謝特征 ， 發現在用了四倍分子量的GS-441524后 ， 肺部組織內的抗病毒活性成分1-TP的濃度僅為瑞德西韋的四分之一[2] 。 這在吉列德看來 ， 證明了瑞德西韋是一個能更高效把抗病毒活性分子送到目標組織內的藥物 ， 而GS-441524很難保證這一點 。 此外 ， GS-441524在一些物種中的生物利用度低 ， 即口服后能進入循環系統的藥物比例低 。 這更讓吉列德覺得改用GS-441524風險大 ， 收益小 。 當然 ， 也有人指出GS-441524的專利到期時間更早 ， 從商業利益角度看 ， 開發GS-441524對吉列德來說是更糟糕的選擇 。
有沒有除了瑞德西韋外的另一種改法？
就算GS-441524很難作為一個有效的新冠抗病毒藥 ， 是否有另一種不同于瑞德西韋的改造方法 ， 改出一種類似于瑞德西韋 ， 但可以口服的抗病毒藥呢？
很多科學家也做了類似嘗試 。 吉列德在GS-441524的基礎上做過另一個前藥 ， 代號GS-621763 。 不同于瑞德西韋的前藥改造 ， 這是一個口服藥 ， 改造的目的是增加口服的生物利用度 ， 而GS-621763口服吸收后會在血漿里轉化為GS-441524 。 在動物模型實驗里 ， GS-621763也顯示了抑制新冠病毒的作用[9] 。 但值得注意的是 ， 在水貂模型里 ， 30mg/kg的GS-621763劑量對比10mg/kg的瑞德西韋 ， 最終肺部的活性抗病毒成分（1-TP）僅為后者的四分之一 。 不過在同一個模型里 ， 20mg/kg的GS-621763顯示了抑制新冠病毒的療效 ， 對應到人體每日的劑量大約為250mg ， 是一個可行的藥物劑量 。
從GS-621763的研究我們不難看出 ， 基于GS-441524的口服新冠抗病毒藥研發 ， 還是取決于最終在目標器官——呼吸系統中 ， 能否達到足夠抑制新冠病毒的活性抗病毒成分 。 而這在很大程度上也需要一些猜測 。 不同細胞中GS-441524轉化為1-TP的效率很可能不同 ， 不同物種間會有差異——動物模型與人很難絕對對應 ， 1-TP達到多少量對應臨床有效性也不確定 。 這些不確定性會讓同一個口服版“瑞德西韋”在不同科學家眼里看來完全不同 ， 有人會認為值得一試 ， 另一些人會認為多半沒戲 。